Hepatology丨罗凌飞组揭示肝脏极度损伤后启动胆管细胞去分化的重要机制

来源：BioArt

肝脏是人体最大的内脏器官，其具有储存糖原、解毒、控制代谢、脂质代谢及转运、尿素代谢及分泌血浆蛋白等重要生理功能。我国是肝病大国，据2014年统计，中国罹患病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝和酒精性脂肪肝的患者总人数高达3亿；其中死亡率最高的肝癌位居各种癌症发病率的第二位；每年有近40万人死于肝癌，其死亡人数占全世界肝癌死亡人数的50%【1】。肝脏早期疾病（脂肪肝、肝炎、肝纤维化等）往往没有明显的体征而被忽略，导致患者错过最佳的治疗时期并进一步发展为肝硬化和肝癌。目前针对晚期肝病如肝硬化和肝癌的治疗手段非常有限，通常的治疗方法是切除病变组织并移植入健康的肝脏，但肝脏供体不足、手术费用高、后期免疫排斥强等因素给患者生活带来极大的不便。对于晚期肝病患者，促进其原位肝脏快速再生是临床治疗的希望。那么，促进肝脏再生起始的关键机制是什么？维持再生肝脏细胞增殖的调控机制有哪些？目前所知甚少。

西南大学罗凌飞课题组数年前利用细菌硝基还原酶（NTR）及其底物甲硝唑（Mtz）系统，建立了斑马鱼肝脏再生模型用于肝脏再生研究，并首次发现在肝脏极度损伤情况下，新生肝脏细胞来源于成熟胆管细胞的转分化，此研究于2014年发表在Gastroenterology【2】。该结论近年来已在哺乳动物小鼠中被反复论证【3-7】。

2019年5月28日，罗凌飞课题组利用斑马鱼肝脏受损模型，进一步揭示了mTORC1（mammalian target of rapamycin complex 1）信号途径调控肝脏再生起始——即胆管细胞去分化过程。该研究以mTORC1 Signaling is Required for the Dedifferentiation from Biliary Cell to Bi‐potential Progenitor Cell in Zebrafish Liver Regeneration为题于在线发表在Hepatology杂志上。

在这项研究中，研究人员利用Rapamycin特异性抑制mTORC1信号通路，发现受损前抑制mTORC1，肝脏再生不能正常起始，这表明mTORC1是调控肝脏再生起始的关键。随后研究人员在肝脏再生过程中抑制mTORC1，发现胆管转分化来源的新生肝脏细胞增殖减慢。研究人员进一步通过CRISPR/Cas9构建了mTOR和raptor突变体，发现突变体中肝脏再生缺陷的表型和Rapamycin处理的结果一致。该结果表明mTORC1调控肝脏再生起始过程中胆管细胞去分化为前体细胞并同时维持新生肝脏细胞的正常增殖。

为进一步揭示mTORC1的下游调控机制，研究人员通过差异基因表达筛选发现下游基因urb2，并证明urb2缺失后会导致肝脏再生异常。进一步发现，过表达urb2能够部分回救Rapamycin处理后肝脏无法再生的表型。该研究首次证实了mTORC1-Urb2为参与极度肝损伤后启动胆管细胞去分化的重要机制。

“如果把肝脏极度损伤再生过程比作百米冲刺，mTORC1就是起跑的鸣枪”。该发现对于深入理解晚期肝病患者促进肝脏原位再生具有潜在的临床意义。未来，有望通过药物诱导的方式促进受损肝脏中胆管细胞mTORC1的活性加速胆管细胞的去分化和增殖，为晚期肝病患者的临床治疗争取更多的治疗时间和思路。

西南大学生命科学学院罗凌飞教授为本论文通讯作者，何建波副研究员为论文第一作者。

原文链接

https://doi.org/10.1002/hep.30790

参考文献

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3.Deng, X., Zhang, X., Li, W., Feng, R.X., Li, L., Yi, G.R., Zhang, X.N., Yin, C., Yu, H.Y., Zhang, J.P., et al. (2018). Chronic Liver Injury Induces Conversion of Biliary Epithelial Cells into Hepatocytes. Cell Stem Cell 23, 114-122 e113.

4.Lu, W.Y., Bird, T.G., Boulter, L., Tsuchiya, A., Cole, A.M., Hay, T., Guest, R.V., Wojtacha, D., Man, T.Y., Mackinnon, A., et al. (2015). Hepatic progenitor cells of biliary origin with liver repopulation capacity. Nat Cell Biol 17, 971-983.

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