Sci Adv 丨张如刚团队发现抑癌基因ARID1A调控染色体三维结构新机制

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ARID1A作为SWI / SNF染色质重塑复合物的DNA结合亚基, 是人类癌症中最常见的突变基因之一。例如，ARID1A在多达62％的卵巢透明细胞癌（OCCC）中突变。 OCCC中超过90％的ARID1A突变导致蛋白质表达的丧失。尽管ARID1A定位于启动子和增强子，但有证据表明增强子介导的基因调控在其肿瘤抑制功能中起主导作用。

三维基因组拓扑图谱显示，细胞分裂间期染色体在空间上通过复杂的染色体之间和染色体内部的相互作用组织起来。例如，增强子可以通过结合启动子区域形成染色质环以调节基因转录。间期染色体根据转录活性可以分为转录活跃的区室A和无/低转录活性的区室B。这两种状态的区室在不同的生理状态会发生动态转换。在更精细的范围内，每个区室内部存在多个拓扑相关结构域（TAD），TAD之间被边界隔离起来，TAD之间相对独立且通过相互作用对调节元件和启动子发挥调节功能。尽管ARID1A的肿瘤抑制功能与增强子介导的基因调控有关，并且染色体三维区域化结构也协调基因转录，但ARID1A在三维空间基因组组织和染色体分区中的作用尚不清楚。

2019年5月22日，美国费城Wistar研究所&宾夕法尼亚大学张如刚团队在Science Advances期刊上发表文章“ARID1A spatially partitions interphase chromosomes” 揭示了ARID1A介导调节染色体三维空间结构和基因转录表达的新机制。

Condensin是一种多亚基复合物，属于染色体结构维持复合物（SMC）家族。 Condensin通过多种方式调节染色体结构，包括染色体分离和基因调控。Condensin复合物主要通过其保守的SMC环结构促使染色体形成环来介导不同区域染色体相互作用。哺乳动物细胞两种类型Condensin复合物I和II，其分别包括独特的限速NCAPH和NCAPH2亚基。 通过质谱和生化验证，作者们证明SWI/SNF复合物只与Condensin II复合物有相互作用，而且ARID1A缺失并不影响两个复合物之间的相互作用。但是ARID1A缺失引起Condensin II复合物在染色体上的重分布，这种重分布主要发生在增强子区域。通过整合RNA-seq、ChIP-seq和Hi-C seq分析，作者发现ARID1A与Condensin II复合物一起参与了染色体的三维高级结构维持和基因表达调控，而且在小染色体上这种调控作用更加显著。

此项工作的通讯作者张如刚和第一作者吴帅均毕业于中科院上海生化与细胞研究所。该实验室致力于ARID1A 在卵巢癌中的功能研究及如何实现对卵巢癌的精准治疗，在相关领域已发表多篇优秀工作。这一工作首次发现SWI/SNF复合物和Condensin II复合物相互作用，并从分子层面揭示了肿瘤细胞中ARID1A缺失对染色体结构和基因表达的重大影响，对针对ARID1A突变的癌症精准治疗提供了一些新的参考。