Nature：揭示卵细胞选择最健康的线粒体传递给后代的机制

来源：生物谷

发育中的卵细胞会进行测试，选出最健康的线粒体（细胞中的能量制造工厂），然后传递给下一代。一项针对果蝇的新研究显示了这种测试是如何进行的。相关研究结果于2019年5月15日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Mitochondrial fragmentation drives selective removal of deleterious mtDNA in the germline”。

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这项研究关注于线粒体，即将我们吃的糖、脂肪和蛋白转化为人体中数百万个细胞所使用的能量的细胞器。加拿大多伦多大学和美国纽约大学医学院的研究人员通过使用一种直接成像技术首次观察到母体生殖细胞仔细地选择哪些线粒体传递给它们的后代。论文共同通讯作者、纽约大学医学院细胞生物学系主任Ruth Lehmann博士说道，“我们的研究结果证实了卵细胞执行线粒体选择的理论。这些研究结果为开发治疗线粒体疾病---包括导致肌肉无力、神经系统疾病和糖尿病形式的肌肉疾病---的新方法奠定了基础。”线粒体是一种特殊的细胞器，这是因为它们具有自己的DNA，称为线粒体DNA（mtDNA）。与存在于细胞核中的更大的DNA集合（基因组）不同的是，mtDNA仅通过母体的卵细胞进行传递。mtDNA也比细胞核DNA更容易在它的DNA代码中产生随机变化或突变，这些变化或变异随着人的年龄增长而增加，不过，这种情形也会在生殖细胞的发育过程中发生，从而导致遗传性疾病。在美国儿童中，这些遗传性疾病的发病率大约为1/4300。观察选择Lehmann说，这个领域长期存在的一个问题是它无法区分“好”的线粒体和坏的线粒体，这就阻碍了旨在理解线粒体如何被分选和遗传的努力。出于这个原因，这项新的研究是在经设计携带着荧光探针标记的好（功能性）线粒体和坏（突变型）线粒体的黑腹果蝇中开展的，这样就可便于区分它们。这种果蝇具有很多与人类相同的细胞特征，包括线粒体选择，而且随着时间的推移，它们成为生物学原理研究中的一种关键的模式生物。这些研究人员说，为了保护线粒体的功能，它们彼此连接在一起形成较长的相互连接的管子，每个管子含有很多mtDNA分子。在这些线粒体管子中，因遗传缺陷不能产生在能量产生（比如ATP）中起重要作用的13种蛋白中的任何一种的线粒体仍然能够通过“借用”在相同管子中的其他健康DNA拷贝产生的功能性蛋白而存活下来。通过可视化观察果蝇卵细胞选择线粒体的过程，这些研究人员发现这一过程是由蛋白Mitofusin---一种让线粒体融合的蛋白---水平的精确定时下降引起的。当Mitofusin水平下降时，可观察到线粒体分离成片段，从而使得每个片段平均含有更少的完整线粒体DNA。这迫使每个线粒体在能量产生方面保持独立，而且含有突变型mtDNA的线粒体片段不会产生ATP。这些研究人员说，基于这种竞争，坏的线粒体被消除，而且成熟卵细胞中的线粒体池能够更好地支持健康的胚胎。通过观察这些荧光探针，这些研究人员揭示了在果蝇卵母细胞发育过程中消除坏线粒体的时间框架。这种新发现的时间框架接着揭示了这种分选机制，这是因为选择仅发生在线粒体片段化的发育阶段。这项新的研究进一步确定有缺陷的线粒体通过涉及蛋白Atg1和BNIP3的线粒体自噬加以清除。这些研究人员说，Mitofusin水平下降和线粒体片段化阶段不仅是选择母体生殖细胞中有缺陷的线粒体所必需的，而且在不会自然发生的非生殖细胞中，它也会人工诱导的情形下触发选择。这一发现为已经开展的正在探究在身体组织中仅通过阻断线粒体融合诱导线粒体片段化是否能够用于治疗因随着年龄的增加而积累的mtDNA变化引起的疾病。

参考资料：Mitochondrial fragmentation drives selective removal of deleterious mtDNA in the germline, Nature (2019). DOI: 10.1038/s41586-019-1213-4.