Nature：发现化合物cis-WOOH才是导致败血症期间血压下降的真凶

来源：生物谷

在一项新的研究中，来自澳大利亚、英国、巴西、中国、德国和日本的研究人员推翻了对危及生命的炎症性疾病（比如败血症）的认识，并指出一种生化试剂可能参与在败血症晚期发生的通常会导致患者死亡的血压快速下降。这一发现可能为开发新型治疗方法铺平道路。相关研究结果近期发表在Nature期刊上，论文标题为“Singlet molecular oxygen regulates vascular tone and blood pressure in inflammation”。论文通讯作者为澳大利亚新南威尔士大学的Roland Stocke。

败血症是巴西重症监护病房（ICU）的主要死亡原因，死亡率大约为50％。该疾病是由有机体对传染因子的反应失调引发的。免疫系统不仅开始对抗传染因子而且开始对抗有机体本身，从而导致器官功能障碍，但是其中的原因仍然知之甚少。身体对炎症的生化反应改变了血管结构，从而导致血压急剧下降，并且可能导致器官衰竭和死亡。近10年来，犬尿氨酸（kynurenine）---色氨酸的一种代谢产物---被认为是导致败血症期间血管扩张和血压急剧下降的因素之一。这项新的研究表明这也可能是由单线态氧（1O2）---一种处于激发态的分子氧---引起的。单线态氧是一种高反应性分子，在相同或不同的轨道中具有两个成对的电子。根据这篇论文，单线态氧参与一种信号分子的形成，这种信号分子在炎症---败血症的一种典型特征---期间调节血管张力和血压。

图片来自Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-0947-3。

在涉及核磁共振和液相色谱-质谱联用的实验的基础上，这些研究人员证实了一种血管扩张剂的形成，它不同于之前确定的血管扩张剂。这种他们称之为cis-WOOH的化合物是在高水平过氧化氢存在下，由吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）催化的并且色氨酸（一种在蛋白中发现的必需氨基酸）和单线态氧参与其中的一种反应中形成的。论文共同作者、巴西圣保罗大学化学研究所生物化学系教授Paolo di Mascio说道，“我们发现血管壁中的过氧化氢水平在危及生命的炎症过程（比如败血症）中急剧上升，达到极高水平。此外，色氨酸被泵入这些动脉内皮细胞中。”这些研究人员观察到酶IDO1在这些细胞中高度表达。Di Mascio说道“过氧化氢、IDO1和色氨酸的混合物扩展了IDO1的功能，使得这种酶以不同的方式处理色氨酸，从而形成氢过氧化物cis-WOOH。因此，IDO1的活性和单线态氧的形成是色氨酸引起血管舒张所必需的。”使用小鼠模型的体内实验显示cis-WOOH充当一种信号分子，诱导动脉松弛和降低血压。根据这些研究人员的说法，他们对导致败血症血压下降的这种生化组分以及对酶IDO1的这种新生物功能的发现可能能够作为准确发现单线态氧等活性氧分子起着生物信使作用的全部氧化还原信号通路的起点。这篇论文指出，IDO1是治疗一系列病症和败血症的潜在靶点。这些研究结果还表明，单线态氧和IDO1可能参与调节抗肿瘤免疫反应和促进肿瘤逃逸，因此抑制IDO1可能是抗癌药物开发的主要靶标。这是首次证实单线态氧在哺乳动物中发挥着病理生理信号作用。已知该分子在光合作用植物、细菌和真菌中发挥着重要的作用。针对败血症的“CSI（犯罪现场调查）”Stocker及其团队在之前的一项研究中已报道当犬尿氨酸扩张血管时，信号分子cGMP激活蛋白激酶G1α（PKG1α）。与之前的那项研究相反的是，这些研究人员如今证实在败血症中，经过精心纯化的犬尿氨酸不会导致血管舒张。Di Mascio说，“我们的这篇论文的一位作者在九年前在Nature期刊上发表了一篇关于犬尿氨酸是导致血管舒张的罪魁祸首的研究。然而，在这些数据发布之后，其他的科学家们试图重现这一结果，但以失败告终。这给这些作者带来了相当大的困扰。毕竟，科学是可重现的。”他补充道，寻找败血症中血管扩张的真正罪魁祸首需要涉及来自六个不同国家的实验室的综合物流体系和研究协作。Di Mascio解释道，“在所有这些实验室合作开展研究是一项重大操作。我们的样品来自澳大利亚，用液氮保存。我们最终得出结论，对于九年前发表的那项研究，当时的研究人员很可能购买了被cis-WOOH污染的犬尿氨酸。”他回忆道，这种由色氨酸和单线态氧发生反应产生的化合物由圣保罗大学化学研究所Graziella Ronsein教授在2008年发表的一项研究中得到鉴定和描述。他强调道，“重要的是，这项最新研究可能会带来新的药物和新疗法。由于败血症导致的死亡率在全球范围内非常高。我相信，通过这项研究，我们将看到令人关注的进展对社会有利。”

原始出处：Christopher P. Stanley et al, Singlet molecular oxygen regulates vascular tone and blood pressure in inflammation, Nature (2019). DOI: 10.1038/s41586-019-0947-3.

Biochemical compound responsible for blood pressure drop in sepsis is discovered