Cell亮点丨大脑的健康稳态如何保护？华人学者揭示神经元免受脂肪酸毒性的机制

来源：BioArt

我们的大脑对能量的需求极高，人体中20%的氧耗和25%的葡萄糖消耗用于大脑的供能，而大脑仅仅占人体总质量的2%，面对如此巨大的能量需求，为保持大脑的健康状态，必须有一个严格的调控机制以确保大脑活动时能量底物的精准时空传递【1】。

中枢神经系统主要由神经元和神经胶质细胞组成，已知在大脑的激活过程中，神经元的神经传递占据了能量消耗的绝大部分，而神经胶质细胞中体积最大、分布最广的一类——星形胶质细胞，由于具有独特的细胞结构和表型特征，使得它们可以感知周围环境以及时应对微环境的变化，已有研究证实其能为神经元提供能量代谢产物和抗氧化物，从而有利于神经元获得更多的细胞内资源以维持高活动效率【1,2】。

脂肪酸在细胞内存在的一种方式即以甘油三酯的形式储存于脂滴中，脂滴的存在或有助于清除细胞质中多余的有毒游离脂肪酸，或将脂肪酸运输至线粒体代谢产生能量【3】。若游离脂肪酸的水平过度增加，超过脂肪组织的储存能力和各组织对游离脂肪酸的氧化能力，使过多的游离脂肪酸以三酰甘油的形式在非脂肪组织中过度沉积，从而造成该组织的损伤，这种现象称为脂毒性。在神经元-星形胶质细胞的相互作用中，一个重要的部分就是脂肪酸代谢。然而，值得注意的是，神经元本身并不能产生足够的脂滴，同时神经元的线粒体代谢消耗脂肪酸的能力也不足【4】，这就使得神经元对持续的神经刺激特别敏感，因为在这种状态下高水平的活性氧可诱导脂肪酸的过氧化反应，若神经元细胞不能及时清除这些过氧化脂肪酸，那么高活动状态下的神经元将出现病理改变，导致神经退行性病变【5】。

而与神经元不同，星形胶质细胞不仅可以产生脂滴，也可以产生抗氧化物，使得它们可以有效处理氧化应激过程【2】，研究表明，在载脂蛋白的存在下，神经元的氧化应激可以引起邻近星形胶质细胞产生脂滴【6】，这就提示我们，激活的神经元或许可以通过脂蛋白颗粒将内部的有害脂肪酸运输至星形胶质细胞进行处理。然而，上述过程是如何发生的，星形胶质细胞又是如何感知这种运输的都尚未明了。

2019年5月23日，来自美国霍华德·休斯医学研究所珍妮亚研究院的Jennifer Lippincott-Schwartz教授和Zhe Liu教授团队在Cell上发表题为Neuron-Astrocyte Metabolic Coupling Protects against Activity-Induced Fatty Acid Toxicity的文章，深度揭示了在神经元过度兴奋时保护神经细胞免受脂肪酸毒性损伤的细胞内机制——神经元-星形胶质细胞代谢偶联，为脑内自稳态和大脑疾病的研究提供了基础。

研究人员给予培养的海马细胞以N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）刺激，从而诱导细胞的兴奋毒性，模拟神经元高度兴奋状态。实验结果发现，NMDA诱导的兴奋毒性使得神经元的脂质过氧化作用增加，过氧化的脂质通过神经元增加的自噬作用被分解为脂肪酸而快速进入胞质，这些过量的游离脂肪酸只有一部分可以储存在神经元内产生的少量的脂滴中，并且不能被线粒体代谢。那么自然地，一定有其他的通路可以清除神经元内的这些游离脂肪酸以使其避免脂肪酸毒性的损害。

已有研究发现，在含有高度断裂的线粒体的非神经元细胞中，脂肪酸可以被排除并被邻近细胞摄取【7】，那么神经元中的脂肪酸是否也能被释放并被邻近的星形胶质细胞所吸收呢？研究者首先用微量BODIPY 558/568 C12（Red-C12，一种荧光标记的饱和脂肪酸类似物）孵育神经元以监测脂肪酸运动，然后将标记的神经元与星形胶质细胞在不同的盖玻片上共培养，两者之间以固体石蜡分开，模拟神经元与星形胶质细胞的体内情况（图1），结果发现神经元可以将脂质（包括那些被过氧化作用破坏的脂质）转移到星形胶质细胞中，结合密度梯度离心以去除标记神经元培养基中的不同组分后显示，从神经元转移到星形胶质细胞的脂肪酸或是通过游离脂肪酸的形式、或是通过脂蛋白颗粒的形式来实现的。进一步地，本文实验发现神经元可以在内质网上合成ApoE阳性的脂滴包裹游离脂肪酸并将其分泌出去，星形胶质细胞则通过内吞作用将其吸收，从而深入揭示了脂肪酸在两种细胞间转运的机制。

图1

同样的，在成功构建大鼠急性中风模型以足够引起大脑氧化损伤的体内实验中，研究者们也发现了在神经元和星形胶质细胞之间由脂滴介导的脂肪酸转运的发生，而通过受体hM3Dq和配体氯氮平甲氧氮芥（CNO）结合单独激活神经元活动时，体内体外实验均表明，在神经活动加强的过程中，神经元脂肪酸向星形胶质细胞的转运也显著增加。此外，神经元活动的增加进一步地促进星形胶质细胞内脂酶的活性，从而使脂滴降解，由此释放的来自于神经元的脂肪酸通过线粒体β-氧化被消耗，同时星形胶质细胞脂滴中与中和氧化应激和脂质代谢相关的基因表达增加，进而降低了细胞中ROS和脂质过氧化作用的水平。

综上所述，脂质代谢的调节是避免神经元激活过程中脂肪酸毒性的关键，本文的研究者揭示，神经元中脂肪酸毒性的避免是通过一个建立在神经元和星形胶质细胞之间的依赖于神经元活动的脂肪酸代谢协同作用实现的，星形胶质细胞消耗神经元来源的脂肪酸产生ATP，从而增加中间抑制性神经元的活性，当抑制信号被传至过度兴奋神经元时，可以减轻它们的兴奋毒性，这个神经元和星形胶质细胞之间的反馈回路是减轻极度活跃神经元的重要机制，保护它们免受过量积累的脂肪酸的损伤，最终得以维持大脑的稳态，保证大脑健康。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.04.001

制版人：珂

参考文献

1. Be´ langer, M., Allaman, I., and Magistretti, P.J. (2011). Brain energy metabolism: focus on astrocyte-neuron metabolic cooperation. Cell Metab. 14,724–738.

2. Be´ langer, M., and Magistretti, P.J. (2009). The role of astroglia in neuroprotection. Dialogues Clin. Neurosci. 11, 281–295.

3. 张淑妍,杜雅兰,汪 洋等,生物物理学报[J]. 2010,26(2):97-105.

4. Scho¨ nfeld, P., and Reiser, G. (2013). Why does brain metabolism not favor burning of fatty acids to provide energy? Reflections on disadvantages of the use of free fatty acids as fuel for brain. J. Cereb. Blood Flow Metab. 33,1493–1499.

5. Sultana, R., Perluigi, M., and Butterfield, D.A. (2013). Lipid peroxidation triggers neurodegeneration: a redox proteomics view into the Alzheimer disease brain. Free Radic. Biol. Med. 62, 157–169.

6. Liu, L., MacKenzie, K.R., Putluri, N., Maletic-Savatic, M., and Bellen, H.J. (2017). The Glia-Neuron Lactate Shuttle and Elevated ROS Promote Lipid Synthesis in Neurons and Lipid Droplet Accumulation in Glia via APOE/D. Cell Metab. 26, 719–737.e6.

7. Rambold, A.S., Cohen, S., and Lippincott-Schwartz, J. (2015). Fatty acid trafficking in starved cells: regulation by lipid droplet lipolysis, autophagy, and mitochondrial fusion dynamics. Dev. Cell 32, 678–692.