耶鲁科学家确定抗癌药如何抑制癌细胞的DNA修复

来源：中国生物技术网

近日，在一项临床研究中，科学家们意外发现用途有限的抗癌药物西地尼布（Cediranib）具有额外强大的作用：它能阻止某些癌细胞为了生存而自我修复DNA的能力，将它与其他药物联合使用，很可能对利用这种特殊途径修复DNA的癌细胞造成致命打击。该研究近日已发表在《Science Translational Medicine》上，由美国耶鲁大学医学院领导。

该研究通讯作者、耶鲁癌症中心治疗放射学系主任、遗传学教授Peter M. Glazer说：“在癌症研究领域，人们对开发DNA修复抑制剂非常感兴趣，因为它们能极大地为现有疗法提供帮助，如放疗和化疗。传统疗法的目标是破坏癌细胞中的DNA。DNA修复以几种不同方式发生，所以这些特定的抑制剂是非常有价值的。现在大家都意识到，控制DNA修复可能非常有利于提高传统癌症疗法的效益。”

Peter M. Glazer

该研究第一作者Alanna Kaplan说：“使用Cediranib阻止癌细胞修复其DNA损伤，可能对许多依赖药物靶向途径的癌症有效果。如果我们能确定依赖于这种途径的癌症，那么就可以靶向多种肿瘤。”

Cediranib当初被开发用于抑制血管内皮生长因子（VEGF）受体，VEGF受体刺激肿瘤生长所需血管的形成。但是Cediranib的效果不及美国食品药品管理局（FDA）批准的另一种VEGF途径抑制剂阿瓦斯丁（Avastin）。

然而，最近的一项临床试验发现，将Cediranib与奥拉帕尼（Olaparib，注册为Lynparza）联合使用对一种特定类型的卵巢癌有治疗效果。Olaparib是第一个被批准的DNA修复药物，已知可以抑制一种名为PARP的DNA修复酶，并且由于DNA修复基因BRCA1和BRCA2的突变，它已经显示出有望杀死具有DNA修复缺陷的癌细胞。

当研究人员发现Cediranib和Olaparib的联合使用在没有BRCA1/BRCA2突变的卵巢癌中是有效的，因此这促使了对这两种药物在不同类型癌症，包括前列腺癌和肺癌临床试验的启动。

Glazer团队想要了解Cediranib是如何发挥如此强大的作用。研究人员认为Cediranib通过抑制血管生成(刺激血管生长)在临床试验中发挥了作用。

阻断血管生成导致肿瘤内部的低氧条件，有时被称为缺氧。二十年前，Glazer研究证实，低氧会对DNA修复造成负面影响。简言之，研究人员认为Cediranib引起的缺氧削弱了DNA的修复能力。

图片来源：《Science Translational Medicine》

但这项新研究发现，虽然Cediranib确实能阻止肿瘤中的新血管形成，但它还有另一种可能更加强大的功能——它在DNA修复途径的早期阶段关闭DNA修复。Glazer说：“与Olaparib不同的是，它不会直接阻断DNA修复分子，而是阻止DNA自我修复，它影响的是DNA修复基因的表达调控。”

Cediranib使肿瘤对Olaparib的作用更加敏感，因为它通过称为同源定向修复（HDR）的机制阻止癌细胞修复其DNA。当一条健康的DNA链被用作模板来修复相同但受损链时，就会发生这种情况。

Cediranib的直接作用来自抑制血小板衍生生长因子受体（PDGFR），而PDGFR参与细胞生长。因此，这种药物可以通过修复肿瘤DNA中的缺陷来抑制肿瘤的血管生成及其生长能力。Glazer说：“这种药物抑制血管形成的能力并不意外。但它通过PDGF受体对DNA修复的直接作用完全出乎我们的意料。我们现在的目标是研究如何将这种“合成致死”的潜力扩大到其他癌症类型。”