提高肿瘤免疫治疗效果的新方法——促进肿瘤浸润Treg分泌IFNγ

来源：BioArt

实体肿瘤中浸润的效应T细胞，一定条件下可控制肿瘤的发展，但同时肿瘤中也会有抑制性的调节性T细胞（Treg）的浸润，Treg可抑制效应T细胞的功能进而促进肿瘤生长【1】。肿瘤免疫疗法通过提高效应T细胞的抗肿瘤效应来增强机体对肿瘤的控制。但实体肿瘤中较弱的肿瘤相关炎症反应以及浸润的Treg细胞免疫抑制功能的存在阻碍免疫疗法发挥更广泛有效的效果【2】。

CARMA1-BCL10-MALT1 (CBM) 信号转导体复合物是免疫细胞内的一个大蛋白簇，帮助调节其激活、增殖和功能，在接受上游淋巴细胞抗原受体的刺激信号后，CBM复合物可引发下游经典NF-κB信号通路的激活，从而调控淋巴细胞的激活与功能【3】。

图1 CBM复合物信号转导示意图

2019年5月16日，来自麻省总医院免疫和炎症疾病中心（CIID）的Thorsten R. Mempel教授团队在Nature上发表了题为Targeting the CBM complex causes Tregcells to prime tumours for immune checkpoint therapy的文章，发现阻断CBM信号转导体复合物，可使肿瘤浸润的抑制性Treg细胞转化为分泌IFNγ的炎症细胞，从而抑制肿瘤生长，且可提高肿瘤对免疫治疗的反应性。

首先，研究团队检测了CARMA1缺失对Treg细胞的影响。通过Foxp3YFP-creCARMA1flox/flox小鼠研究人员发现，Treg细胞中完全却失CARMA1，小鼠会产生严重的炎症反应而不能成活，Treg细胞也从免疫抑制的细胞转化为分泌IFNγ炎症细胞。在雌性Foxp3YFP-cre/+ × CARMA1f/f 杂合小鼠中，由于Foxp3所在X染色体的随机失活，雌性小鼠Treg中只有一半是CARMA1缺失的，此时小鼠可以维持体内免疫稳态，并不会产生严重的炎症反应，CARMA1缺失Treg也不会分泌IFNγ。

之后研究人员在雌性Foxp3 YFP-cre/+ × CARMA1f/f小鼠中皮下接种D4M.3A黑色素瘤，发现当1/2的Treg细胞中CARMA1缺失，肿瘤的生长速度减慢，肿瘤浸润的Treg分泌IFNγ增加。同时将CARMA1缺失Treg细胞回输至野生型荷瘤小鼠中，发现其同样可以抑制肿瘤的生长，并且这种抑制作用是IFNγ依赖的。

再之后研究人员利用Foxp3GFP-creERT2× CARMA1f/f小鼠，在接种D4M.3A黑色素瘤之后用他莫昔芬诱导去除Treg中的CARMA1，发现Treg中CARMA1的急性缺失也可以抑制肿瘤的生长速率，且可使肿瘤浸润Treg转化为炎症细胞，同时肿瘤中巨噬细胞的MHCII分子表达增高，肿瘤细胞的MHCI分子表达也增高，但Treg引发的肿瘤内炎症也提高了肿瘤细胞PD-L1的表达。

因此，接下来研究人员便探究PD-1阻断治疗和CARMA1缺失Treg两者在抗肿瘤效应方面是否有协同作用。的确，与单独作用相比，抗PD-1和Treg中CARMA1缺失两者联合的确可以更有效的抑制肿瘤的生长。之后研究人员尝试药物阻断CBM作用，因为目前还没有CARMA1的抑制剂，研究人员便选择了CBM另一重要组成蛋白MALT1抑制剂Mepazine与MI-2。与CARMA1缺失类似，MALT1的抑制也可以抑制肿瘤的生长，促进肿瘤浸润Treg分泌IFNγ，也促进了肿瘤细胞表达MHCI和PD-L1。之后研究团队在雄性C57BL/6鼠中构建D4M.3A黑色素瘤模型，本来对抗PD-1治疗无反应的肿瘤，在抗PD-1和MALT1抑制剂Mepazine联和使用下，对抗PD-1免疫治疗起反应，肿瘤生长速率明显减缓。

图2 抗PD-1联合MALT1抑制剂作用效果

总之，本文在小鼠模型上发现阻断肿瘤浸润Treg的CBM信号转导，可以使抑制性的Treg分泌炎症因子，激发肿瘤内部的炎症反应，从而发挥抗肿瘤效应，并可提高肿瘤对免疫检查点阻断治疗的敏感性。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-019-1215-2

参考文献

[1].   Savage,P.A., D.S. Leventhal and S. Malchow, Shaping the repertoire of tumor-infiltratingeffector and regulatory T cells. Immunological Reviews, 2014. 259(1): p.245-258.

[2].   Mellman, I., G. Coukos and G.Dranoff, Cancer immunotherapy comes of age. Nature, 2011. 480(7378): p.480-489.

[3].   Meininger, I. and D. Krappmann,Lymphocyte signaling and activation by the CARMA1-BCL10-MALT1 signalosome.Biological Chemistry, 2016. 397(12).