又双叒叕 | 8篇，曹雪涛团队强势发力，在免疫学领域取得重大突破

来源：iNature

在识别dsRNA后，Toll样受体3（TLR3）募集衔接蛋白TRIF以激活IRF3和NF-κB信号传导，启动先天免疫应答。 已发现TLR3下游信号分子的泛素化及其在先天反应中的作用; 然而，TLR3本身是否是被泛素化，在功能上还有待阐明。 

2019年5月10日，中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院基础学院曹雪涛，姜明红等人在Cellular & Molecular Immunology 在线发表题为“E3 ubiquitin ligase RNF170 inhibits innate immune responses by targeting and degrading TLR3 in murine cells”的研究论文，该研究通过免疫沉淀巨噬细胞中的TLR3结合蛋白，将环指蛋白170（RNF170）鉴定为结合TLR3的E3连接酶。 RNF170介导K766在TLR3的TIR结构域中的K48连接的多泛素化，并通过蛋白酶体途径促进TLR3的降解。 RNF170的遗传缺失在体外和体内选择性地增强TLR3触发的先天免疫应答。 研究结果揭示了RNF170通过促进TLR3降解选择性抑制TLR3触发的先天免疫反应的新作用。

另外，曹雪涛团队在2019年还发表了7篇文章，在免疫领域取得新突破。

作为Toll样受体（TLR），TLR3识别双链RNA（dsRNA）并在先天免疫反应中起关键作用。 TLR3由富含亮氨酸的重复序列（LRR），跨膜结构域和 toll/interleukin-1受体（TIR）结构域。活性TLR3位于内质网（ER）中并保持闭合构象，使其TIR结构域不能被细胞质蛋白质所接近。在识别dsRNA后，TLR3经历从ER到内溶酶体的易位；然后，dsRNA与内溶酶体中的LRR结构域结合，引起TLR3的构象变化和二聚化；紧接着，细胞质中的TIR结构域募集衔接蛋白TRIF，启动下游IRF3和NF-κB信号传导，从而导致I型干扰素（IFN）和炎性细胞因子的转录。

RNF170直接与TLR3相互作用

已发现TLR3在控制病毒感染方面具有保护作用，另外TLR3缺乏与严重的传染病，如疱疹病毒性脑炎有关。然而，TLR3的过度表达也可能由于TLR3介导的炎症反应而引起一些自身免疫性疾病。因此，精确调节TLR3的表达功能对维持免疫稳态和预防相关疾病至关重要。但是，调节TLR3表达和功能的详细机制尚不清楚。

泛素化是在翻译后水平改变蛋白质表达或功能的重要方法，并且已发现其在许多阶段参与先天免疫应答的调节。附着于底物的泛素化蛋白也可以形成不同的多链接并通过不同的机制影响底物的表达或功能。 K48连接的多聚泛素化通过蛋白酶体途径介导底物的降解，而K63连接的多泛素化促进底物的活化。据报道，许多E3连接酶参与TLR3下游信号分子的调节。但是泛素化对TLR3表达或功能以及相关的TLR3结合的E3连接酶的潜在调节作用仍然很大程度上未知。

在本研究中，通过免疫沉淀巨噬细胞中的TLR3相互作用蛋白，研究人员将环指蛋白170（RNF170）鉴定为结合TLR3的E3连接酶。 RNF170之前被鉴定为位于ER膜的E3连接酶，其介导-三磷酸肌醇受体的泛素化和降解。然而，尚未鉴定RNF170在先天免疫应答中的底物和功能。在这里，研究人员证明了RNF170促进了TLR3中K766的K48连接多聚泛素化，这导致TLR3通过蛋白酶体途径降解。因此，RNF170抑制TLR3信号传导并抑制TLR3触发的先天免疫应答。

参考信息：

https://www.nature.com/articles/s41423-019-0236-y