过渡金属催化的交叉偶联在现代有机合成中具有重要作用。其中，两种亲电试剂之间的还原交叉偶联可用于构筑各种化学键。由于无需使用化学计量的有机金属试剂，这种转化通常具有更广泛的底物适用范围。近年来，化学家们实现了以烷基卤化物作为亲电试剂与N-羟基邻苯二甲酰亚氨酯、酸酐、草酸苄酯、对甲苯磺酸酯等多种偶联体的还原交叉偶联。最近，人们报道了吡啶鎓盐也能够与硼酸经单电子转移（SET）途径实现脱氨基交叉偶联。此外，路易斯碱促进的C-N键硼化也有报道。然而，在还原交叉偶联中以廉价易得的伯胺作为相对稳定的烷基化试剂的例子尚无报道。

近日，德国亚琛工业大学的Magnus Rueping教授等人首次实现了Ni催化伯胺与芳基卤化物的脱氨交叉偶联反应，该反应无需使用化学计量的有机金属试剂和外源碱，因而具有广泛的底物适用性，甚至可用于天然产物及复杂药物分子的后期修饰。相关研究成果发表在Chemical Science 上。

图1. 不同吡啶鎓盐的活化模式和脱氨还原交叉偶联反应的优势。图片来源：Chem. Sci.

首先，作者以NiCl₂•dme作为催化剂、联吡啶L1作为配体和还原剂，考察了不同条件对环己胺衍生的吡啶鎓盐1a和碘苯2a还原交叉偶联反应效果的影响。由于溶剂通常在交叉偶联反应中具有重要作用，作者首先尝试了几种溶剂（entry 1-5），发现DMA是最佳溶剂。随后作者考察了反应物1a和2a的比例（entry 6和7），并将产率进一步提高到61%。双齿以及三齿含氮配体L1-L4（entry 8-10）中L1、L2、L4表现出相似的效率，以大约60%的收率得到所需的产物。作者还以廉价易得的联吡啶L2作为配体，研究了一系列镍催化剂NiBr₂•dme、Ni(OAc)₂•4H₂O、Ni(acac)₂和NiCl₂•6H₂O参与催化过程的情况，但产率均不理想（entry 11-14）。然而，当Mn粉用作还原剂时，产率显著提高到99%（entry 16）。除芳基碘化物外，该方法同样适用于芳基溴化物。当使用溴苯作为底物时，反应可以良好的收率获得所需产物（entry 17）。对照实验表明，镍催化剂、配体和还原剂对于该转化都是必不可少的（entry 18-20）。

图2. 反应条件的优化。图片来源：Chem. Sci.

在优化的反应条件下，作者进一步考察了芳基卤化物的底物适用范围（图3）。具有给电子、电中性和吸电子官能团的各种芳基卤化物都可以良好至优异的产率成功地转化为相应的产物。多种官能团均可以很好地兼容，突显了这种脱氨还原交叉偶联反应的高化学选择性。接下来，作者考察了吡啶鎓盐的适用范围，各种吡啶鎓盐均可作为这种转化的合适底物。环状和非环状的仲胺底物可以优异的产率参与反应，N-杂环吡啶鎓盐（4h和4i）对该反应同样适用（图3b）。虽然伯烷基吡啶鎓盐在该反应条件下不发生反应，但将配体从L2换作L4并将反应温度稍微升高至60 ℃时，该反应可顺利进行。具有不同官能团的一系列伯烷基吡啶鎓盐如胺、缩醛、二氧杂环戊烯、环己烯基、噻吩和吡啶均是反应合适的偶联体（图3c）。

图3. 底物适用范围的考察。图片来源：Chem. Sci.

该反应也可以很容易地应用于天然产物和各种复杂药物分子。孕烯醇酮、吡喃半乳糖、丙磺舒、金刚烷羧酸和胆甾烷醇衍生物可转化为相应的产物5a-5e。一系列衍生自药物或药物中间体的吡啶鎓盐，包括色胺、美西律、安非他明、立普妥中间体和多巴胺均适用于该方法（5f-5n），产率良好至优异。使用莫沙必利衍生的吡啶鎓盐作为底物产率较低（图3d）。

另外，作者仅在5 mol%镍催化剂的存在下实现了1a和4-碘联苯2b克量级规模的反应，以96%的收率得到了所需产物3b，彰显了该反应的实用性（图4a）。为了探究这种转化机理，作者使用自由基捕获剂TEMPO处理反应，没有检测到产物5m（图4b）。此外，带有环丙基的8参与反应产生开环产物9，产率为55%（图4c）。这两个结果都表明体系中存在烷基自由基。当使用对链行走还原交叉偶联反应有效的配体L5参与反应时，作者得到了比例为4：1的非链行走和链行走产物（4e和4e'、5h和5h'），表明芳基卤化物对Ni⁰氧化加成发生在烷基自由基形成之前。由于存在空间位阻，Ni^III中间体不太可能经历链行走步骤，非链行走产物是主要产物。

图4. 克量级的反应和机理研究。图片来源：Chem. Sci.

此外，作者进行了详细的DFT计算以验证反应机理（图5）。他们研究了NiCl₂•dme作为预催化剂、bpy作为配体、Mn作为还原剂的情况下溴苯与A1的反应。配体bpy与Ni^II预催化剂络合，然后还原形成活性Ni⁰催化剂B。基于过渡态B-TS，溴苯对Ni⁰催化剂氧化加成，能垒为11.7 kcal/mol。形成的Ni^II中间体C被Mn还原产生中间体D，自由能变化为-6.9 kcal/mol。A1与d配位之后经SET还原产生自由基A2和Ni^II中间体F，A2易发生C-N键断裂释放烷基自由基A3和芳基吡啶A4。烷基自由基A3与Ni^II中间体F加成形成Ni^III中间体G。随后，Ni^II中间体还原消除形成C-C键交叉偶联产物A5。最后，Mn进一步还原Ni^I中间体H，再生Ni⁰活性催化剂B，由此完成催化循环。

图5. DFT计算镍催化芳基卤化物和吡啶鎓盐的还原交叉偶联反应的能量分布。图片来源：Chem. Sci.

最后，作者研究了吡啶鎓盐发生SET还原并产生烷基自由基的动力。结果表明，吡啶部分与Ni催化剂分离时，未配对的电子从Ni转移到吡啶鎓盐，并在其芳环离域，自旋密度分析进一步支持这一过程。吡啶鎓盐的循环伏安法（CV）测量表明反应过程中存在稳定的自由基中间体A2。

图6. （a）分子轨道图；（b）自旋密度图；（c）定域轨道定位体系（LOL）。图片来源：Chem. Sci.

总结

Magnus Rueping教授发展了芳基卤化物与烷基胺衍生的吡啶鎓盐的脱氨还原交叉偶联反应。反应无需使用化学计量的有机金属试剂和外源碱，底物适用范围十分广泛，该方法同时具有良好的化学选择性和官能团兼容性，可完成克量级规模的反应，并可用于天然产物及复杂药物分子的后期修饰，彰显了该反应具有重要的实用价值。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Nickel-catalyzed C–N bond activation: activated primary amines as alkylating reagents in reductive cross-coupling

Chem. Sci., 2019, 10, 4430, DOI: 10.1039/C9SC00783K

导师介绍

Magnus Rueping

https://www.x-mol.com/university/faculty/3688

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