Science : 只杀死癌细胞？合成蛋白质可以做到

来源：生物探索

对于癌细胞的特异性鉴定和消融，是医学研究中长期存在的问题，直至目前也尚未完全被解决。癌细胞为什么如此难以被攻克？原因可以归结于它们不受控制的增殖和存活能力。目前，用于癌症治疗的靶向药物能够及时抑制癌细胞信号传导，但这些药物也会受到毒副作用的限制，可能对癌症患者造成多重伤害。

Michael Z. Lin博士 图片来源：Stanford Medicine

因此，斯坦福大学医学院的研究人员致力于探索一种完全不同的治癌方法。斯坦福大学神经生物学和生物工程副教授Michael Z. Lin博士及其研究人员一直在寻找一种方法来杀死癌细胞而不涉及正常细胞。近日，他们发现，通过识别过度活跃的生物通路而设计的合成蛋白质可以杀死癌细胞，同时挽救健康细胞。这一研究报告已于5月2日发表在《Science》杂志上。

DOI: 10.1126/science.aat6982

癌细胞的增殖和扩散依赖于一系列信号，而这些信号的来源便是一类能够跨越细胞膜的受体蛋白质。正常情况下，这类受体蛋白能够正常表达，发送信号响应健康细胞的生长。然而，在遭遇癌细胞时，这类受体蛋白便会产生突变或过度表达，让受体蛋白“始终开启”为癌细胞提供无限生长信号。研究人员集中研究了EGFR和HER2这两种受体，它们是ErbB受体家族的成员，通常会促进脑癌、肺癌和乳腺癌的生长。例如，HER2是赫赛汀治疗乳腺癌的靶点。

然而，许多常见的抗癌药物（包括赫赛汀）是通过阻断由受体激活发送信号来起作用。不幸的是，这些药物无法区分癌细胞与正常细胞，对所有的细胞一视同仁，全部抑制。

这一现实激发了斯坦福大学对辨识癌细胞与正常细胞的受体研究，研究人员专注于ErbB受体家族。

Hokyung Chung博士 图片来源：Salk Kaech lab

第一作者Hokyung Chung博士和她的同事设计了一种合成蛋白质，由两种天然蛋白质融合在一起——其中包含一种能与活性ErbB受体结合天然蛋白质，另一种能分裂特定氨基酸序列的天然蛋白质。然后，他们设计了第二种蛋白质，这种蛋白质与细胞膜的内表面结合，并包含一个可定制的“货物”序列，可以在细胞内执行特定的动作。当第一个蛋白与活跃的ErbB受体结合时，它会切断第二个蛋白并将货物释放到细胞内部。

“当受体蛋白一直处于激活状态时，就像在癌细胞中一样，释放的蛋白会随着时间累积，”Chung说，“最终积累到足以对细胞产生影响。通过这种方式，该系统只对癌细胞产生影响，我们可以通过选择‘载货’蛋白，将受体一直处于开启状态的状态转化为不同的结果。”

经过几轮修修补补后，研究小组终于开发出一种名为“将异常信号重新连接到效应物释放”（RASER）的新系统，对依赖于ErbB受体活性的癌细胞具有高度特异性。

研究小组将RASER系统与目前用于转移性乳腺癌的两种疗法（化疗和阻断ErbB活性药物）进行了比较，研究以下不同类型的培养细胞反应：ErbB活性过度活跃的乳腺癌和肺癌细胞； ErbB活性正常的乳腺癌细胞；以及非癌症的乳腺和肺细胞。

研究人员发现，传统化疗方案不加选择地杀死所有细胞，而RASER能够特异性地杀死ErbB路径中过度活跃的细胞，同时也能保留ErbB活性正常的细胞。因此，RASER为癌基因特异性癌症检测和治疗提供了新策略。

RASER作用于癌症细胞中的激光

尽管RASER仅限于实验室培养的细胞，但Michael Z. Lin博士仍乐观地认为，这一实验成果可能会带来一种新型的癌症治疗方法，合成生物学方法应用于解决一些紧迫的人类健康问题终于变得切实可行。

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参考资料：

[1] A compact synthetic pathway rewires cancer signaling to therapeutic effector release

[2] Synthetic biology used to target cancer cells while sparing healthy tissue