Cell及Nature同时发文 | 一个新兴的领域，铁死亡在疾病过程的重要新功能

来源：iNature

Ferroptosis是一种非凋亡形式的程序性细胞死亡，由癌症中的氧化应激，植物的热应激和出血性中风引发。对ferroptotic刺激的稳态转录反应是未知的。

2019年5月2日，威尔康奈尔医学院Burke神经学研究所Rajiv R. Ratan团队在Cell 在线发表题为“Selenium Drives a Transcriptional Adaptive Program to Block Ferroptosis and Treat Stroke”的研究论文，该研究发现神经元通过诱导硒蛋白（包括抗氧化剂谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）对ferroptotic刺激作出反应。硒（Se）通过转录因子TFAP2c和Sp1的协同激活来增强该转录程序中的GPX4和其他基因，以保护神经元。值得注意的是，单次剂量的Se被输送到大脑中驱动抗氧化剂GPX4表达，保护神经元，并改善出血性中风的行为。总体而言，该研究描述了Se在体外和体内控制细胞死亡的新型转录调节模式，具有潜在的广泛营养和治疗意义。

另外，2019年5月1日，密歇根大学医学院邹伟平团队在Nature 在线发表题为“CD8+ T cells regulate tumour ferroptosis during cancer immunotherapy”的研究论文，该研究显示免疫疗法激活的CD8 + T细胞增强肿瘤细胞中的特异性脂质过氧化，并且增加的ferroptosis有助于免疫疗法的抗肿瘤功效。从机制上讲，从CD8 + T细胞释放的干扰素γ（IFNγ）下调SLC3A2和SLC7A11（谷氨酸 - 胱氨酸反向转运系统xc-的两个亚基）的表达，损害肿瘤细胞对胱氨酸的摄取，并因此促进肿瘤细胞脂质过氧化和ferroptosis。总而言之，T细胞促进的肿瘤ferroptosis是一种抗肿瘤机制，并且与检查点阻断相结合靶向该途径是一种潜在的治疗方法；

脑出血是与高血压，脑淀粉样血管病，动静脉畸形和抗凝血剂相关的中风亚型。尽管脑出血的发病率和死亡率很高，但尚无确定的治疗方法。限制脑出血后继发性损伤的治疗策略引起了人们的极大兴趣。继发性损伤，包括神经元死亡（发生在初始出血后数小时至数天），并且可归因于来自裂解血的许多因子，例如血红蛋白和富含铁的血红素的氧化形式。

最近的研究表明，脑出血中的继发性细胞死亡不是铁催化氧化剂对大分子的随机破坏的结果，而是由非凋亡，程序性细胞死亡途径的ferroptosis（铁死亡过程）。通过酶促产生氧化剂脂质物质引发铁转移，并且可以通过选择性脂质过氧化抑制剂如铁蛋白抑制剂阻断。除脑出血外，ferroptosis还在erastin和柳氮磺胺吡啶诱导的癌细胞死亡，植物热应激，缺血再灌注损伤中起作用，创伤性脑损伤和帕金森氏病中出现。

在皮质神经元中，ferroptosis诱导涉及亮氨酸拉链转录因子ATF4活化的转录反应，以及与细胞死亡相关的基因的上调，包括CHOP（一种prodeath转录激活因子），TRIB3（Akt的假激酶抑制剂）或CHAC1（一种降解谷胱甘肽的酶）。神经元中ATF4的种系缺失使得它们在体外对同型半胱氨酸（HCA）诱导的细胞凋亡具有抗性，并且野生型ATF4可以恢复对细胞死亡的敏感性，而对DNA结合结构域发生突变则不能恢复ATF4。

文章总结

经典肿瘤抑制因子p53也被认为是铁蛋白死亡的转录介质。具体地，p53负调节SLC7A11（胱氨酸 - 谷氨酸逆向转运蛋白（Xc-））的转录。 p53抑制SCL7A11并诱导铁蛋白沉积的能力与之前的观察结果一致，即SCL7A11的药理学抑制也导致ferroptosis。实际上，在体内，通过强制表达SLC7A11可以克服p53的乙酰化缺陷突变体的肿瘤抑制作用，其不诱导细胞周期停滞，衰老或凋亡。总而言之，这些研究结果表明p53具有多种肿瘤抑制模式，包括通过抑制SLC7A11转录激活ferroptosis。

虽然SCL7A11一直是转铁蛋白转录调控的重点，但最近的研究强调了硒通过其共转化掺入谷胱甘肽过氧化物酶-4（GPX4）等蛋白质中的硒代半胱氨酸来调节铁蛋白死亡的重要作用。在这里，研究人员显示硒蛋白，包括GPX4，在转录水平被诱导为对神经系统体外和体内的铁卟啉刺激的抑制性适应性反应。出乎意料的是，超生理水平的硒通过TFAP2c和Sp1驱动这种转录反应，即硒代细胞，以防止发生细胞凋亡和不依赖于铁视细胞的细胞死亡模式。将硒直接递送到脑室或通过脑渗透剂全身递送，硒代半胱氨酸肽激活对转铁蛋白病的适应性转录反应并改善中风后的功能恢复。总体而言，该研究描述了Se在体外和体内控制细胞死亡的新型转录调节模式，具有潜在的广泛营养和治疗意义。

参考信息：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30327-7