王洪彦团队发现整合因子复合体可以阻止神经细胞的去分化

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在果蝇中，II型神经干细胞（type II neural stem cells, neuroblasts）经过不对称分裂可分化出中间神经前体细胞（intermediate neural progenitors, INPs），INP经过8-10轮的分裂可分化产生神经元细胞。INP的自我更新能力或者说去分化能力是受到严格限制的，当这种限制被打破之后，INP有可能回复到干细胞状态，进而导致神经相关肿瘤的产生。既往研究发现一些蛋白参与阻止中间神经前体细胞的去分化，即中间神经前体细胞恢复成神经干细胞的过程【1,2】。

整合因子复合体（Integrator complex）是一个进化相对保守的复合体，由14个亚基组成，参与调控转录和RNA加工【3】。若编码这些亚基的基因发生突变，则会导致疾病的发生，比如intS1 和intS8突变会造成诸如智力障碍，癫痫和轻微大脑结构异常等神经发育综合症。然而，目前这些基因在神经干细胞中的功能却不甚清楚。

近日，来自杜克-新加坡国立医学研究院（Duke-NUS Medical School）的王洪彦团队在Cell Reports上发表文章The Integrator Complex Prevents Dedifferentiation of Intermediate Neural Progenitors back into Neural Stem Cells，发现整合因子复合体成员在果蝇脑正常发育过程中发挥了关键作用，这一发现对于进一步了解和治疗人类神经发育障碍具有潜在的意义。

研究团队在之前的研究中曾发现去分化导致果蝇脑中形成肿瘤并伴随神经细胞数量减少，这些肿瘤来源于异常的神经干细胞【2】。在最新的这一项研究中，研究人员在果蝇脑中突变并关闭整合因子复合体成员intS5，intS8，intS1基因，发现整合因子蛋白在脑细胞中的缺失可以导致异常神经干细胞的形成。此外，在中间神经前体细胞中特定地关闭整合因子复合体成员基因intS8，intS1，intS2也导致过量神经干细胞的形成。进一步的机制表明Earmuff是果蝇脑中整合因子复合物主要的作用靶点。

总之，该研究表明了整合因子蛋白能够阻止中间神经前体细胞去分化生成神经干细胞，首次强调了整合因子蛋白在抑制去分化、促进果蝇脑正常发育过程中关键作用， 同时揭示了整合因子蛋白通过调节已知的去分化抑制因子Earmuff来发挥这一重要功能。

本文通讯作者，杜克-新加坡国立医学研究院神经科学与行为障碍项目 （Neuroscience and Behavioural Disorders Programme）副主任王洪彦教授介绍：“我们在果蝇脑中检测分析整合因子复合体的成员来了解它们在神经系统发育过程中的作用。鉴于整合因子和去分化抑制因子Earmuff在果蝇和人体中高度的保守性，我们的研究有助于促进人们了解整合因子和Earmuff在哺乳动物及人体中的同源蛋白在脑发育和潜在的疾病机制方面的功能”。

杜克-新加坡国立医学研究院高级研究副主任（Senior Vice Dean of Research）Patrick Casey教授评论道：“整合因子复合物在神经发育方面的研究远远不足，这些发现可以为进一步了解和治疗神经退行性疾病提供有价值的见解”。