助力异常节律相关疾病靶向药物的研发—揭示褪黑素受体与配体的选择性新机制

来源：BioArt

原标题：Nature | 助力异常节律相关疾病靶向药物的研发—揭示褪黑素受体与配体的选择性新机制

褪黑素（melatonin）最早是在20世纪初被McCord和Allen两位科学家发现并从牛的松果体中提取出来的，当时发现该化合物具有漂白提亮蝌蚪皮肤的作用，随后由Aaron B. Lerner博士分离得到，由于它具有提亮肤色的特殊功能，Lerner博士就将其命名为褪黑素。近年来的研究发现，褪黑素受体MT1和MT2是两种可以帮助调节生理节律和睡眠模式的G蛋白偶联受体【1】。其中，MT1受体蛋白被认为在生命体随着昼夜周期变化而调节自身周期过程中起到关键作用，而MT2受体蛋白则被认为与褪黑素在体内的周期变化活性紧密相关【2】。目前很多针对失眠症、异常生理节律以及情绪障碍的药物开发都集中致力于靶标这两种受体蛋白。

2019年4月25日，美国南加州大学的Vadim Cherezov与Vsevolod Katritch、以及UNC医学院的Bryan L. Roth合作在Nature上发表了题为 XFEL structures of the human MT2 melatonin receptor reveal the basis of subtype selectivity 的研究成果，揭示了褪黑素受体MT2基于蛋白质结构不同于MT1对配体具有选择性的新机制，也为将来设计开发有效的用于临床治疗的褪黑素相关工具化合物提供了结构基础。

研究者们通过以2.8 埃和3.3 埃的分辨率解析MT2与2-PMT(2-phenylmelatonin)和MT2与ramelteon以及其他功能相关MT2蛋白突变体的复合物晶体结构意外发现，相比于MT1，它们虽然在配体结合口袋附近的氨基酸残基高度保守，但其构象以及配体解离动力学参数与MT1存在巨大的差异。另外，如图1所示，研究者们还发现MT2除了存在一个与MT1相同的膜包被横向配体通道外，还存在一个允许胞外配体进入结合口袋的狭小开口，而经过对三维结构的比对发现，MT1蛋白中Q181和Y281这两个关键残基的构象变化导致了该通道在MT1蛋白中处于封闭状态。

图1. MT2中可能存在的两种配体通道

同时，研究者们利用已有的高分辨率结构模拟了受体配体对接相关模型，在对现有配体分子（如图2）进行模拟对接后发现，褪黑素化学结构中的R1基团对受体MT1配体选择性的影响巨大，而R2和R3基团则对受体MT2在选择不同配体时起到了关键作用。

图2. 受体配体对接模拟实验中用到的四种化合物

综上所述，这些成果清楚地阐明了褪黑素受体MT2对配体选择性的新机制，也提供了受体MT2支持胞外配体进入结合口袋这个潜在功能的结构依据，有助于针对于褪黑素受体相关的靶向治疗的进一步探索。

值得一提的是，在同一期Nature期刊中，Vadim Cherezov团队与亚利桑那州立大学Wei Liu，UNC医学院的Bryan L. Roth合作在也揭示了MT1受体与四个不同配体的高分辨率结构。