姚蔚团队发现新型促骨形成化合物用于骨折修复和骨质疏松症的治疗

来源：X一MOL资讯

骨质疏松性骨折 (osteoporotic fracture，OPF) 是骨质疏松症 (osteoporosis，OP) 最严重的后果，愈合困难，致残率高，对中老年人的健康构成严重威胁。在中国，60岁以上人群中原发性骨质疏松的发病率高达50％以上，其中约30%以上将经历一次骨质疏松性骨折。在美国，每年发生超过200万例骨质疏松性骨折。目前，大多数骨质疏松症的治疗方法都是通过抑制骨吸收来减少骨质流失，但是单纯使用抗骨吸收药物不能恢复失去的骨骼结构，通过增加成骨细胞的数量或活性的治疗方式可能是一种更具吸引力的增强骨形成和促进骨再生的方法。当前促骨形成的药物包括骨硬化蛋白单抗药物Evenity（Romosozumab），重组人甲状旁腺激素类药物如Teriparatide  (hPTH（1-34）) 和 Abaloparatide (PTHrp)。与现有的骨质疏松症药物阿仑膦酸盐相比，Evenity显示出更强的药效，椎骨和非椎骨骨折率均减少，但Evenity潜在的副作用包括增加罹患心脏病，中风或因心血管问题而死亡的风险；血钙水平低；颌骨坏死和不典型的大腿骨折。甲状旁腺激素类药物则存在着两年使用时限和潜在骨肉瘤风险等弊端。因此，当前促骨形成药物的研发急需新的策略和机制来解决“瓶颈”问题。
近日，加州大学戴维斯分校医学院的姚蔚（Wei Yao）教授团队（江敏副研究员为第一作者）在Nature Communications 杂志上发表研究论文，提出一种靶向生物体内源性成骨祖细胞用于骨再生治疗的药物开发策略，并发现两个新的化合物（课题组命名为YLL3和YLL8）可同时诱导内源性成骨祖细胞的成骨分化，从而实现成骨细胞活性的显著提高，在小鼠模型中证实它们可强效促进小鼠的骨形成、加速骨折修复, 预防性激素缺乏引起的骨质疏松。当将YLL8与阿伦膦酸钠（alendronate）连接形成杂合分子YLL8-Aln后，更是将给药频次降低到两周一次并达到与hPTH（1-34）（每日一次）相当的成骨功效。
该团队首先构建了一种针对成骨祖细胞双重亲和力/功能高通量筛选模型来发现“成骨特异性”肽，基于OBOC（One Bead One Compound，一珠一化合物）化合物库发现的YLL3和YLL8不仅对osterix +成骨祖细胞具有高亲和力，而且还激活了促进生存因子Akt的磷酸化，体外实验证实YLL3和YLL8可增加成骨细胞的分化和成熟，难得可贵的是YLL3和YLL8显示了与成骨祖细胞的高特异性结合（与淋巴细胞显示弱亲和力）。

在正常小鼠中，研究团队评估了YLL3和YLL8的骨合成代谢作用：短期（3周）每日小剂量（10 μg/kg）YLL3和YLL8注射具有与PTH（1-34）（25 μg/kg/day）相当的功效即显著增加骨矿化沉积率和骨形成率。化合物指导下的大量内源性成骨细胞招募与活化在骨折小鼠模型中得到印证，YLL3和YLL8治疗后的骨痂矿物质含量更高，大大加速了骨折修复，YLL3治疗后的第10天，小鼠骨痂组织体积比对照组高一倍。

随后研究团队在OVX（去卵巢）/ORX（去睾丸）中进一步证实，YLL3和YLL8治疗后的小鼠骨形成能力显著增强，有效抵抗卵巢/睾丸切除诱导的骨量丢失。

以上结果提示这些靶向骨的成骨肽非常适合当前用于增强内源性、组织特异性治疗骨骼再生理念。作为一种潜在的骨质疏松疾病治疗新策略，姚蔚教授研究团队发现的YLL系列化合物有望开发成为一种新型骨质疏松疾病治疗药物。
据悉，该论文通讯作者为加州大学戴维斯分校医学院的姚蔚（Wei Yao）教授，瑞金医院/上海市伤骨科研究所江敏副研究员为该论文的第一作者。