Nature子刊：细胞核中暗藏被忽视的分子机制

来源：生物通

Starczynowski说，随着更多的临床前研究和开发，研究人员希望在几年内让尚未命名的IRAK4抑制剂为AML患者的初步临床试验做好准备。

许多人被迫与一种异常具有攻击性的血癌——急性髓细胞白血病（AML）作斗争，但他们的存活时间往往不超过五年。唯一的治疗方法——骨髓移植通常也不适合这些病患。现在，一个国际科学家小组在《Nature Cell Biology》杂志上报道了一个长期被忽视的白血病细胞内部机制组成——剪接体（spliceosome），在其中，他们发现了一种叫做IRAK4的高活性蛋白质，这种蛋白质能将细胞送达引起癌症的狂乱之中。

在试验中，他们靶向IRAK4的高活性形式来阻断其在AML细胞和移植到免疫抑制小鼠中的患者AML细胞中的功能，经过治疗，白血病细胞显著减少。据多机构研究的高级研究员、辛辛那提儿童医院医学中心癌症和血液疾病研究所的Daniel Starczynowski博士说，这也延长了动物模型的存活率。

在这项研究以及课题组的其他项目中，Starczynowki及其同事们正在测试现有药物，以针对白血病细胞中的高活性IRAK4。他们也正在开发一种更有效地抑制高活性IRAK4治疗AML及其前体疾病骨髓增生异常综合征（MDS）的前瞻性药物。

Starczynowski说，随着更多的临床前研究和开发，研究人员希望在几年内让尚未命名的IRAK4抑制剂为AML患者的初步临床试验做好准备。

AML急需新的治疗方法。“我们几乎不能为这些病人做什么。即使是现在在开发过程中得到快速跟踪的新药，也许只能提供额外六个月的存活期，”Starczynowski说。“治疗方案是骨髓移植，但大多数患者不符合条件。这个领域真的非常渴望能帮助这些患者。”

研究人员称，这项研究的发现，包括使用IRAK4抑制药物，可能会使大约20%的AML-MDS患者受益。现在，他们知道要更仔细地观察这个看似模糊的、位于细胞核中的微小分子机器（剪接体），它创造了一种方法来寻找基因编码错误，这种错误会刺激AML的其他亚群，而AML也依赖于一个高活性的IRAK4。

剪接体的测序

虽然肉眼看不见，但剪接体很重要。在切割和剪接过程中，剪接体编辑出不必要的RNA编码片段，称为内含子或外显子。然后，它将RNA松散的被剪断的末端重新拼接在一起，这样特定的蛋白质就能正确地完成它们的工作。

但在AML细胞中，一种叫U2AF1的基因发生突变，导致RNA剪接错误。当U2AF1正常工作时，正确的RNA剪断端粘在一起。当一种突变形式的U2AF1产生RNA分子错误的IRAK4时，就会产生一种带有额外编码序列的IRAK4蛋白版本，称为IRAK4-L（或称long）。它们一起劫持了先天免疫系统的分子过程，并触发髓系血细胞的肿瘤发生。

全局努力

包括第一作者Molly Smith在内，这项研究由美国八所机构和英国牛津大学共同完成。对IRAK4的关注始于五年前，辛辛那提儿童癌症的生物学家Kakajan Komurov在一个独立的研究项目中发现，每次他分析病人的癌细胞时，他都会发现高水平的带有额外编码序列的IRAK4蛋白。

Smith与Starczynowski在一次偶然的走廊相遇中分享了他的观察结果，于是他们启动了一个新的项目，把辛辛那提儿童生物信息学家Nathan Salomonis博士和Albert Einstein医学院的Gaurav Choudhary博士和Amit Verma博士拉了进来。

此外，还与来自美国国立卫生研究院（NIH）、辛辛那提大学和圣路易斯华盛顿大学医学部的研究人员进行了合作。

该团队一起通过利用生物信息学和系统生物学，将实验室中白血病模型的生物学测试和基因测序数据的全局分析结合起来。还启用了美国国家卫生研究院（NIH）的巨量癌症基因组图谱（massive cancer genome atlas）中的数据，该图谱基本上是所有与癌症相关的基因（以及已知的相关过程）的数字百科全书。