Nature子刊 | 香港浸会大学卞兆祥团等揭示早期压力对肠道稳态的影响

iNature  |   2019-04-20 12:06

来源:iNature

长期接触不良生活事件,如贫困和缺乏父母照顾,会对健康产生不利影响,并增加生命后期肠易激综合征(IBS)等功能性胃肠道疾病的风险。啮齿类动物中的新生儿母体分离(NMS)是一种有充分证据的早期应激动物模型,确实可诱导各种胃肠功能障碍,包括对结肠直肠扩张的痛觉过敏,结肠粘膜通透性增加和结肠运动性增强。因此,NMS被认为是IBS的实验模型,尽管它不能完全重新捕获人类IBS表型。尽管早期压力与胃肠道疾病之间存在显着关联,但早期压力改变肠内稳态的机制仍然知之甚少。

2019年4月15日,香港浸会大学中医药学院卞兆祥团队在Nature Communications上发表题为“Early life stress disruptsintestinal homeostasis via NGF-TrkA signaling”的文章,揭示了NGF在病理状态期间ISC更新和分化中的调节作用。了解NGF如何改变肠道功能将提供有关减少早期压力对肠道完整性的有害影响的方法的见解

为了研究NGF在早期应激诱导的肠道变化中的潜在作用,研究人员采用了一种新生儿母体分离模型,其中新生儿啮齿动物在出生后3-14天每天与母亲分开3小时,并且在2个月后被杀死进行分析。首先通过蛋白质印迹分析在NMS大鼠的近端结肠中检查NGF的表达。与之前的报道一致,NMS确实显著增加了大鼠近端结肠中NGF的表达。在NMS大鼠的近端结肠中TrkA的表达同样被上调。使用针对TrkA的特异性抗体的免疫染色证实了在NMS中结肠上皮和隐窝中TrkA的表达增强。

当与对照大鼠比较时,NMS大鼠在结肠直肠扩张试验期间对内脏疼痛更敏感。通过腹膜内注射重组NGF处理的大鼠被发现具有与NMS大鼠相当的内脏痛阈值,表明NGF处理或NMS导致内脏超敏反应。与NMS/ NGF处理引起的内脏超敏反应一致,与对照大鼠相比,来自NMS和NGF处理的大鼠的近端结肠的5-羟色胺含量显着增加。在进行NMS或NGF处理的小鼠中观察到类似的发现。为了研究NGF / NMS诱导的表型变化是否通过TrkA介导,NMS / NGF处理的小鼠腹膜内给予MNAC13,MNAC13是一种充分表征的具有显着中和特性的抗TrkA单克隆抗体。

实际上,MNAC13有效抑制NGF诱导的表达TrkA的3T3细胞中TrkA和Akt的磷酸化,但不抑制表达TrkB / C的3T3细胞中BDNF和NT-3诱导的TrkB / C磷酸化。该结果进一步验证了MNAC13对TrkA的特异性。与从大鼠获得的结果一致,在NMS / NGF处理的小鼠中阻断NGF / TrkA信号传导也有效地减少了结肠中磷酸化TrkA的上调;小肠和结肠中产生5-羟色胺的EC细胞密度增加,以及结肠5-羟色胺水平升高。此外,抑制TrkA不仅挽救了NMS诱导的表型变化,而且还使NMS小鼠结肠中NGF表达增加至对照小鼠结肠中检测到的水平。这些结果表明,通过NGF / TrkA信号传导介导的生活应激诱导EC增生并增加胃肠道中5-羟色胺的分泌,从而在动物模型中引发内脏痛觉过敏。

NMS通过NGF / TrkA信号传导导致EC细胞增生和肠道5-羟色胺增加

幼儿期是发育的关键时期,早期生活压力可能会增加肠胃疾病的风险,包括肠易激综合征(IBS)。在啮齿动物中,新生儿母体分离(NMS)诱导类似于IBS的肠功能障碍。但是,潜在的机制仍不清楚。在该研究中,研究人员发现NMS诱导肠干细胞(ISCs)的扩张和它们向分泌谱系的分化,包括肠嗜铬细胞(EC)和Paneth细胞,导致EC增生,血清素产生增加和内脏痛觉过敏。这通过抑制神经生长因子(NGF)介导的原肌球蛋白受体激酶A(TrkA)信号传导而逆转,并且用NGF处理在体外和体外小鼠肠类器官中重现NMS小鼠的肠表型。NGF反式激活Wnt /β-连环蛋白信号传导。NGF和5-羟色胺在以腹泻为主的IBS患者的血清中呈正相关。总之,研究结果提供了对早期生活压力诱导的肠道变化的机制见解,这可能转化为胃肠道疾病的治疗方法。


来源:Plant_ihuman iNature

原文链接:http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzU3MTE3MjUyOA==&mid=2247500500&idx=7&sn=fe2ad533594391d094dafd8902d24957&chksm=fce6b10bcb91381d90de42f54c7bd84c97b508e8aa82b1e9cb45a39c44256334c2f8482bee9d&scene=27#wechat_redirect

版权声明:除非特别注明,本站所载内容来源于互联网、微信公众号等公开渠道,不代表本站观点,仅供参考、交流、公益传播之目的。转载的稿件版权归原作者或机构所有,如有侵权,请联系删除。

电话:(010)86409582

邮箱:kejie@scimall.org.cn

相关推荐 换一换