重大进展，揭示介导胰腺癌细胞和星状细胞之间信号传导的关键因子

来源：iNature

原标题：重大进展，南方科技大学2019年首次以通讯单位在Nature发文，揭示介导胰腺癌细胞和星状细胞之间信号传导的关键因子

胰腺导管腺癌（PDAC）的预后很差，很大程度上是由于诊断效率低和耐药性强。胰腺星状细胞（PSC）的激活和致密基质的发展是导致这种侵袭性生物学的突出特征。PSCs与胰腺癌细胞（PCCs）之间的相互作用不仅可以促进肿瘤进展和转移，还可以维持自身的活化，促进恶性循环，加剧肿瘤发生和耐药性。此外，PSC活化在PDAC肿瘤发生期间非常早期发生，并且活化的PSC包含肿瘤质量的大部分，提供了丰富的易于检测的因子。

因此，2019年4月17日美国Salk研究所Tony Hunter院士和史宇博士、以及南方科技大学田瑞军教授等的合作在Nature上发表了题为Targeting LIF-mediated paracrineinteraction for pancreatic cancer therapy and monitoring的文章，正是基于假设PSC和PCC之间的通信可以成为开发PDAC治疗和诊断有效策略的可利用目标进行研究。研究结果显示白血病抑制因子（Leukemia inhibitory factor, LIF）是介导胰腺癌细胞和星状细胞之间信号传导的关键因子，并且其可以作为胰腺癌治疗靶点和生物标志物。

为了全面描述PCCs和PSC之间的旁分泌通讯，研究人员结合分泌蛋白质组分析和磷酸化蛋白质组学，进行基于质谱分析的定量蛋白质组学分析。用于探索细胞内信号传导事件的磷酸酪氨酸的蛋白质组学分析揭示，STAT3活化是PCC中响应于用PSC条件培养基刺激的突出事件。同时，每种细胞类型的分泌蛋白质单独分析 - 使用人PCC系（MIA PaCa2）和人PSC系（hPSC）作为代表性系 - 定量编目条件培养基的完整蛋白质组成。然后，研究人员进行了免疫沉淀 - 质谱（IP-MS）检测，以研究与STAT3相关的蛋白质，特别是受体，并鉴定出LIF受体（LIFR）及其共同受体IL6ST（也称为GP130）是唯一被拉动的受体。通过STAT3以严格条件培养基刺激依赖性方式降低。一致地，hPSC产生高水平的LIF，而MIA PaCa2细胞没有，指出LIF是PCC中STAT3活化的关键旁分因子。

组合质谱分析将LIF鉴定为关键的旁分泌因子

LIF是一种多效细胞因子，可调节胚胎和成人的细胞分化，增殖和存活，也参与癌症的发展。 PSCs产生LIF，但其在PDAC肿瘤发生中的生理学意义尚不清楚。研究人员首先在体外评估LIF活性并发现PCC中的广泛反应，但在活化的PSC和正常成纤维细胞中没有发现，在三个报告的下游途径中，STAT3被强烈激活，而ERK和AKT途径则没有。通过PCC中的LIFR敲低或来自PSC条件培养基的LIF配体免疫耗竭的LIF信号传导阻断有效地消除了STAT3活化，为LIF作为PCC中STAT3活化的主要旁分泌因子提供了进一步的支持证据。此外，PCC对LIF的可变反应取决于LIFR的水平，并且旁分泌相互作用是LIF作用的主要模式。然后研究人员在体内验证了LIF失调，并观察到LIF蛋白水平在正常胰腺中检测不到，但在PDAC组织中显着增加。此外，在小鼠和人类PDAC组织中，LIF mRNA在活化的PSC中是丰富的，特别是在与癌细胞巢相邻的那些中，但是在一小部分癌细胞中是零星的并且在CD45 +免疫细胞或正常胰腺组织中几乎检测不到，再次证实了活化的PSC。作为产生LIF的主要细胞。相应地，STAT3也在PDAC组织中显着活化。总之，这些发现表明LIF参与PDAC发病机制。

总之在该研究中，研究人员从对分泌性疾病介质和潜在分子机制的系统蛋白质组学研究开始，揭示白血病抑制因子（LIF）是活化的PSC作用于癌细胞的关键旁分泌因子。药理学LIF阻断和遗传Lifr缺失显着减缓肿瘤进展并增加化疗的效力以延长PDAC小鼠模型的存活，主要通过调节癌细胞分化和上皮 - 间质转化状态。此外，在小鼠模型和人PDAC中，胰腺中LIF的异常产生限于病理状况并且与PDAC发病机理相关，并且循环LIF水平的变化与肿瘤对治疗的反应良好相关。这些发现揭示了LIF在PDAC肿瘤发生中的功能，并且表明其作为有吸引力的治疗靶标和循环标记物的翻译潜力。研究结果强调了如何更好地理解肿瘤微环境中的细胞 - 细胞通讯可以为癌症治疗提出新的策略。