慢病毒造血干细胞基因编辑疗法用于Wiskott-Aldrich综合征患儿的评估

来源：MedSci梅斯

导语：基因治疗为重度Wiskott-Aldrich综合征患儿提供了一种有价值的治疗选择，特别是对于那些没有合适的HSPC供体的患儿。来源：梅斯医学

Wiskott-Aldrich综合征是一种罕见的危及生命的X染色体连锁的原发性免疫缺陷，其特征是微血小板减少、感染、湿疹、自身免疫和恶性疾病。慢病毒载体介导的造血干/祖细胞(HSPC)基因疗法是一种潜在的治疗方法，或可替代异基因HSPC移植。

研究人员开展一非随机的、开放性的1/2期临床试验，评估慢病毒基因疗法用于重度Wiskott-Aldrich综合征（携带WAS基因突变或缺乏Wiskott-Aldrich综合征蛋白[WASP]表达或Zhu临床评分≥3分）患儿的疗效和安全性。招募无相同HLA兄弟姐妹供体的患者，或5岁以下无合适的10/10匹配的非亲属供体或6/6非亲属脐带血供体的患儿。经利妥昔单抗治疗和减剂量的白消安+氟达拉滨预处理后，患者静脉输注一次经携带人WAS cDNA的慢病毒改造过的自体CD34+细胞。主要安全性指标是预处理方案的安全性和慢病毒基因转染至HSPCs的安全性。主要疗效指标是总体存活率基因编辑的HSPCs的持续移植、载体来源的WASP的表达、T细胞功能的改善、对疫苗的抗原特异性反应以及血小板计数和平均血小板体积的正常化。前6位患者治疗后随访长达3年后予以此次中期分析。

2010年4月20日-2015年2月26日，招募到8位（全为男性）符合要求的患儿（1.1-12.4岁）。截止2016年4月29日，中位随访3.6年（0.5-5.6）。总体存活率为100%。在所有患者中，基因纠正的HSPCs的移植都是成功且持续的。WASP阳性淋巴细胞的比例从治疗前的中位值3.9%（1.8-35.6）增加至基因治疗后12个月时的66.7%（55.7-98.6），WASP阳性血小板的比例从19.1%（4.1-31.0）增加至76.6%（53.1-98.4）。免疫功能也有所提高（体外T细胞功能正常化，7位患者长达1年多不需要输注免疫球蛋白），注射疫苗后也可产生阳性抗原特异性反应。重度感染从2.38/患者·年（95% CI 1.44-3.72）降至治疗后第2年的0.31（0.04-1.11），第3年的0.17（0.00-0.93）。在治疗前，7/8位患者的血小板计数<20x109/L，最后一次随访时，1位患者的升至20-50x109/L，5位患者的升至50-100x109/L，2位患者的超过100x109/L。基因治疗后，6位患者发生27次严重副反应，23次（85%）是感染（发热、设备相关感染和胃肠炎），主要发生在随访的前6个月。无药物相关副反应，无异常克隆性增殖或白血病。

本研究表明，基因治疗为重度Wiskott-Aldrich综合征患儿提供了一种有价值的治疗选择，特别是对于那些没有合适的HSPC供体的患儿。

原始出处：

Francesca Ferrua，et al.Lentiviral haemopoietic stem/progenitor cell gene therapy for treatment of Wiskott-Aldrich syndrome： interim results of a non-randomised， open-label， phase 1/2 clinical study. The Lancet Haematology. April 10， 2019. https：//doi.org/10.1016/S2352-3026(19)30021-3