发现神经干细胞命运的重要决定机制

来源：科研圈

人体祖细胞分裂之后，含有 DNA 的细胞核染成红色，线粒体染成绿色。线粒体发生裂变的细胞分化成神经元（上图），含有管状线粒体的细胞仍然是祖细胞（下图）。祖细胞中的细胞核标记为蓝色，新生神经元标记为白色。图片来源：VIB - Ryohei Iwata

翻译 阿金

审校 戚译引

线粒体是一种小型细胞器，为人体内的所有细胞提供重要能量，尤其是高度耗能的大脑。在 8 月 14 日的《科学》杂志上，一支由比利时天主教鲁汶大学（VIK-KU Leuven, ULB）的 Pierre Vanderhaeghen 领导的比利时研究团队发现，线粒体还会调控大脑发育过程中的关键事件：神经干细胞如何成为神经细胞。线粒体在一段精准的时期内影响神经细胞命运转换，这段时期在人体内持续的时长是小鼠体内的两倍。这一开创性发现强调了线粒体意想不到的功能，可能有助于揭示人类为何演化出更大的大脑，以及线粒体缺陷如何导致神经发育疾病。

我们的大脑由数十亿个极为多样化的神经元构成。神经元产生于发育中的大脑，当干细胞停止自我更新，并分化成一种特定类型的神经元时。这一过程称为神经发生（neurogenesis），受到极其精准的调控，产生了异常复杂的结构——我们的大脑。据说，神经干细胞生成神经元方式的细小差异是导致我们大脑大小和复杂性急剧增加的源头。

为了了解这一复杂过程，Pierre Vanderhaeghen 教授和同事们分析了线粒体，这种微小的细胞器给身体的所有细胞提供能量，包括发育中的大脑。

“线粒体中的缺陷所导致的疾病会引发许多器官的发育问题，尤其是大脑。”Vanderhaeghen 解释道，他是干细胞和发育神经生物学专家，“我们过去认为，这与线粒体给细胞供能的关键功能有关，但这只是一部分：近期的干细胞研究表明，线粒体对器官发育产生直接影响。我们已经检测了大脑是否也受到了这种影响，受到了怎样的影响。”

裂变与融合

Vanderhaeghen 和自己的团队一起，探讨了线粒体重塑是否以及如何与神经生成过程中的神经细胞命运相互联系。他说：“线粒体是高度活跃的细胞器，既能够融合，也可以裂变，我们知道它们的动态变化和不同类型的干细胞命运变化相关。”

岩田亮平（Ryohei Iwata）是 Vanderhaeghen 实验室的博士后研究员，他研发出一种新方法，能在神经干细胞“正在”分化成神经元的过程中，观察线粒体更多的细节。“我们发现，就在干细胞分裂后很短的时间内，即将自我更新的子细胞中的线粒体会融合，而即将分化成神经元的子细胞中的线粒体则表现出高水平的裂变。”岩田亮平如此解释。

但这并不只是巧合：实际上，研究人员能够证明，线粒体融合的增加事实上推动了神经元命运的分化，而有丝分裂后的线粒体融合重新引导了子代细胞，趋于自我更新。

时间窗口

所以，线粒体动态变化是成为神经元的重要过程，但情况不止于此。

Vanderhaeghen 实验室的博士生 Pierre Casimir 说：“我们发现，线粒体动态变化对细胞命运选择的影响仅发生在有限的特定时间窗口内——就只在细胞分裂之后。有趣的是，在人体内，这段窗口期的时长是小鼠体内的两倍。”

“先前研究发现主要关注神经干细胞分裂之前的命运决定，但我们的数据揭示，细胞命运能够在较长的一段时间内受到影响，甚至在神经干细胞分裂之后。”Vanderhaeghen 补充道。这可能会给新兴的细胞重编程领域带来有趣的影响，例如，科学家试图将非神经细胞直接转变成神经细胞，以实现治疗目的。

“既然和小鼠细胞相比，人类细胞可塑性的时期更长久些，那么我们就能尝试推测，这一情况有助于增强人类祖细胞的自我更新能力，造就了我们发育独特的大脑和认知能力。一想到线粒体这么微小的细胞器，在细胞内演化了超过十亿年之久，却可能有助于近期才发生的人类大脑演化，我们就觉得神奇无比。”