Sci Adv：葡萄糖感知和甲硫氨酸代谢的调控关系

来源：BioArt

传统观念里大多认为衰老是一种不可调控，且损伤性积累的自然生物过程。但近年来利用现代科学创新技术和理念为人类延缓衰老带来了很大的希望，大量的科学实验证明，衰老和其他许多生理生化过程一样，是一种受到大量信号传导和基因网络调控的生物学过程。人们发现通过各种遗传操作或饮食干预，可以实现寿命的增加或推迟衰老现象的出现。在众多的衰老调控机制当中，卡路里限制(Caloric Restriction/CR)是一个研究得最广泛的问题。作为延长寿命和促进健康的一种方式，卡路里限制也是重复性最好，物种间保守性最强，且目前唯一一种在多种模式生物中(包括酵母菌，线虫，果蝇，蜘蛛，老 鼠，以及灵长类的恒河猴等等)都能够实现长寿效果的生物通路。因此，了解卡路里限制长寿的分子机制对干预衰老或治疗相关疾病具有重大的意义。虽然关于卡路里限制背后的分子生物学机制有许多的假说和推测被提出，但是至今，各种学说间存在很大争议，尤其关于它引发长寿的下游调控靶标到底是什么，还没有一个系统的分析和共识。

近日，加州大学旧金山分校医学院李浩教授团队与北京大学物理学院欧阳颀院士团队合作在Science Advances杂志上发表了题为“Life span extension by glucose restriction is abrogated by methionine supplementation: Cross-talk between glucose and methionine and implication of methionine as a key regulator of life span”的最新研究成果。该研究工作结合先进的微流控芯片技术、ribosome profiling核糖体图谱和RNA-Seq技术，以芽殖酵母菌的复制性衰老为模型对葡萄糖限制(Glucose Restriction/GR)导致长寿的分子机制进行了系统性的研究。发现甲硫氨酸 (methionine)的补充可以特异性地抵消细胞在GR条件下的长寿现象，并最终证明葡萄糖感知与细胞内methionine水平的调控之间存在特殊的信号交互，确立了methionine在长寿调控机制中的关键节点作用，将多种长寿现象的分子机制联系到了一起，为细胞衰老调控提供了潜在的药物靶标与研究思路。

首先，研究人员利用了一套之前建立的微流控芯片系统。使用该芯片系统不仅可以快速精密地更换细胞周围的微环境参数，还能实现细胞图像数据的自动采集，并记录他们的动态死亡过程。结合不同的分子标记物，更能够对各种衰老模型进行验证和研究。该微流芯片的开发成功为芽殖酵母菌衰老和死亡的研究带来了方法上的革命和创新。在实验中，应用该微流芯片，研究人员对引起细胞长寿的营养环境进行了定量测定，得到葡萄糖浓度为0.05%时的最佳“长寿”条件，并利用该条件培养细胞，收集样本用于下一步的ribosome profiling、RNA-Seq和单细胞微流控实验。

在GR的条件下，研究人员发现细胞内的methionine生物合成酶与转运蛋白不管是在分子转录水平，还是在蛋白翻译水平上面都被显著性地下调，并最终导致细胞内的methionine含量降低。反之，当细胞培养液里的methionine浓度升高时，原本GR的长寿调控效果被完全抵消掉了。而同样的methionine浓度却并不影响正常（2% glucose）条件下的细胞寿命。

另外，研究人员发现通过突变methionine合成与摄取的相关基因大多也会引发细胞寿命延长效果。在细胞转录因子被敲除以后实现长寿的突变株里面，methionine通路上涉及到的基因表达被抑制。因此，这些发现指向一个共同的模型：在各种营养调控与基因扰动的通路里，细胞内的methionine水平是作为关键控制节点来影响和调控长寿机制的。此外，研究人员还发现了GR长寿调控中的下游靶标—蛋白酶体 (proteasome)。RPN4作为蛋白酶体的主要转录活化因子，其翻译效率在GR条件下被迅速提升，增加了蛋白酶体的活性。在微流控实验进一步验证了 GR的长寿效果需要RPN4做调控。

综上所述，该研究发现葡萄糖限制产生的长寿很可能是通过调节细胞内的甲硫氨酸methionine实现的，研究将许多长寿操作的背后机制联系到了一起。由于methionine是调节蛋白质翻译的重要节点，该研究发现的葡萄糖感知与methionine水平调控之间的信号交互很可能是细胞协调代谢状态和生长的一个基本机制， 其意义超出了对细胞衰老和长寿的研究。

据悉，加州大学旧金山分校博士后邹珂为文章第一作者，郑家顺研究员、欧阳颀院士，李浩教授为共同通讯作者。

原文链接

https://advances.sciencemag.org/content/advances/6/32/eaba1306.full.pdf