董欣中解读Neuron ∣ 徐天乐/胡霁合作揭示“痒并快乐着”的神经生物学机制

来源：BioArt

解读丨董欣中（约翰霍布金斯大学教授、HHMI研究员）

责编丨迦溆

大家每天都会感到痒，也会挠痒痒。正如晚唐著名诗人杜牧《读韩杜集》中所描述：“杜诗韩笔愁来读，似倩麻姑痒处搔”。读杜诗和韩文这样优美的文章，舒心爽气，就像请仙女麻姑用她那纤长灵巧的手挠痒一般快乐。与此诗句有异曲同工之妙的是，美国诗人奥顿·纳什曾这样描述挠痒带来的愉悦感：Happiness is having scratch for every itch（快乐就是挠到了所有的痒处）。

那么究竟什么是痒觉？科学家们认为痒觉首先提供了一个保护机制【1】。痒的不舒服的感觉警告有害的物质（比如蚊虫叮咬或有害的植物）可能入侵了我们的肌肤。同时，痒也会引起我们搔挠，那么挠痒到底又有什么作用呢？首先，我们想通过搔挠把皮肤上的有害物去除掉；其次，搔挠引起微微的疼痛可以缓解痒；此外，大部分人抓挠瘙痒时还会产生愉悦感。可是，过度的搔挠能伤害皮肤造成感染把情况变得更糟，形成越挠越痒越痒越挠的恶性循环。可见，一个看似简单的痒觉却隐藏许多复杂而又相互关联的机制。痒觉既是一种能够引起抓挠欲望的不愉快的感觉，又会因为抓挠瘙痒而带来很强的爽快感，它至少包含两种看似矛盾的组分：致痒剂引起的厌恶和挠痒之后的愉悦【2】。那么，这些复杂而有趣的体验背后的神经生物学机制是什么呢？换言之，“痒并快乐着”的神经环路基础是什么？

2019年4月15日，上海交通大学基础医学院徐天乐教授课题组和上海科技大学生命科学与技术学院胡霁研究员课题组合作在Neuron杂志发表了题为Central processing of itch in the midbrain reward center （中脑奖赏中心对痒觉信息的处理）的研究论文。借助先进的神经环路研究技术和转基因小鼠模型，该文深入阐释了中脑奖赏中心腹侧被盖区（ventral tegmental area, VTA）内不同类型的神经元在痒觉不同组分信息处理中的不同作用。研究结果提示，VTA的GABA能神经元介导痒觉厌恶组分，而VTA的多巴胺能神经元则可编码抓挠瘙痒后的欣快感组分。两类神经元的先后激活和在痒觉不同组分中的各自贡献促进了痒觉抓挠恶性循环的进展和维持。这项研究加深了人们对痒觉中枢环路机制的理解，也为临床慢性痒的治疗提供了新思路。

在该研究中，作者首先借助光纤记录技术和各种转基因小鼠，发现中脑奖赏中心VTA区内的GABA能神经元和多巴胺能神经元在痒觉发生过程中呈现两种不同的激活反应。GABA能神经元可被急性痒刺激瞬时激活，与抓挠的启动几乎同步，而多巴胺能神经元则只有在抓挠持续一段时间以后才会发生激活。有意思的是，如果通过让小鼠戴一种自制的脖套（collar），阻止动物抓挠致痒剂注射部位的皮肤，则多巴胺能神经元的激活可被彻底阻断，而GABA能神经元的激活反而更加明显。作者进一步通过光遗传手段操控两种不同类型的神经元，发现可以对急性痒引起的抓挠行为的发生次数和抓挠间隔产生不同的影响。虽然光抑制GABA能神经元和光抑制多巴胺能神经元都会引起抓挠次数的明显下降，光激活GABA能神经元和光激活多巴胺能神经元也都能引起抓挠次数的明显增加，但GABA能神经元对急性痒的调控与光照起始几乎同步，可立即引起搔挠行为的改变。但多巴胺能神经元对痒觉抓挠的调控则相对光照起始有一定的时间延迟，是随着抓挠行为的进行才逐渐展现出来。

前期文献报道提示，VTA区的GABA能神经元主要编码厌恶情绪【3】，而多巴胺能神经元则在奖赏行为中发挥至关重要的作用【4】。那么，结合上述研究结果，作者猜测，VTA区GABA能神经元和多巴胺能神经元恰好分别介导了痒觉的厌恶组分和搔挠带来的愉悦感，进而对搔挠行为产生时间依赖的不同调控作用。那么，他们是怎么在小鼠上测量痒引起的不适的感觉和挠痒是产生的快感的呢？他们设计了两个非常巧妙的行为学实验：用条件性位置厌恶（CPA）去测试不适感和用条件性位置偏好（CPP）去测试痒快感。现在来简单介绍一下CPP实验。小鼠放在两个不同但相互连通的盒子里面，它们可在这两个盒子之间自由地来往穿梭和停留。如果它们在其中一个盒子里面感到比较快乐，它们就会在这个盒子里多待一会儿。研究者们把小鼠分成两组：第一组小鼠待的盒子里可以感觉到痒但却不能去搔挠，第二组小鼠在另外的盒子里可以自由抓挠瘙痒。有趣的是，作者发现，经过一段时间的训练，小鼠对可以自由挠痒的盒子产生了CPP，停留时间比不能搔挠的盒子要明显延长。这样他们就用行为学的方法有效地证明了小鼠在挠痒时会产生愉悦的感觉。之后他们又进一步发现，光抑制VTA多巴胺能神经元可逆转这种对挠痒产生的快乐的CPP，从而建立起多巴胺能神经元与挠痒愉悦感之间的直接因果联系。同样地，研究者们在CPA实验中，通过在一个盒子里给小鼠颈背部注射生理盐水，另一个盒子颈背部注射氯喹致痒剂，建立了小鼠对致痒剂耦联的盒子的CPA。光抑制VTA的GABA能神经元可逆转这种CPA，从而提供了直接证据表明该类神经元通过编码痒觉厌恶组分驱动抓挠。

综上所述，该研究从新的角度揭示了瘙痒-抓挠-愈痒-愈挠循环的神经环路机制，为加深理解痒觉的高位中枢发生机理提供了理论依据和科学支撑，也为临床上慢性瘙痒症病人的治疗提供了新思路和理论指导。

据悉，上海交通大学基础医学院徐天乐教授课题组博士研究生苏鑫裕与原上海科技大学iHuman研究所孙文智研究员课题组助理研究员陈明博士为该论文的共同第一作者。徐天乐教授、刘明刚副研究员和胡霁研究员为该论文的共同通讯作者。徐天乐教授课题组长期致力于神经系统中离子通道的功能调控和机理解析研究，近年来逐步拓展到行为的神经环路基础研究领域，以情感记忆和痛觉痒觉为代表，开展从分子、细胞、突触和神经环路到整体行为学等多层次的整合生物学研究，取得系列创新性成果，在Neuron, Nature Communications, Science Advances, eLife, Cell Reports, Journal of Neuroscience等国际期刊多次发表论文。

注：非常感谢董欣中教授对此文的深度解读！董欣中教授现为美国约翰霍布金斯大学医学院神经科学系教授，霍华德休斯医学研究所特聘研究员。董教授是国际知名的神经科学家，长期从事痛觉和痒觉感受的外周分子机制研究，在国际上率先鉴定了Mrgpr分子家族成员在外周痒觉感受中的作用，提出痒觉和痛觉分别由不同的信号通路介导的新概念。迄今为止，以通讯作者身份已在Cell, Nature, Nat Neurosci, Neuron, Annu Rev Genet等杂志发表论文70余篇。

原文链接：

https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(19)30293-4

制版人：珂

参考文献

1. Dong, X., and Dong, X. (2018). Peripheral and central mechanisms of itch. Neuron 98, 482–494.

2. Bin Saif, G.A., Papoiu, A.D., Banari, L., McGlone, F., Kwatra, S.G., Chan, Y.H., and Yosipovitch, G. (2012). The pleasurability of scratching an itch: a psychophysical and topographical assessment. Br. J. Dermatol. 166, 981–985

3. Tan, K.R., Yvon, C., Turiault, M., Mirzabekov, J.J., Doehner, J., Laboue` be, G., Deisseroth, K., Tye, K.M., and Lűscher, C. (2012). GABA neurons of the VTA drive conditioned place aversion. Neuron 73, 1173–1183.

4. Watabe-Uchida, M., Eshel, N., and Uchida, N. (2017). Neural circuitry of reward prediction error. Annu. Rev. Neurosci. 40, 373–394.