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肿瘤组织活检可用于肿瘤诊断，肿瘤扩散鉴定以及评估治疗反应性。相对来说，液体活检侵入性最小，并且可以连续获得，也能够在疾病更早发生时进行检测。目前改进肿瘤液体活检工具的愿望也很迫切。大众对早期肿瘤液体活检技术的期望也很高，外泌体提供了一种极具潜力的途径。外泌体是体内来源的，直径为30-150nm大小的囊泡，富含核酸、脂质和蛋白质，在生理和病理状态下介导细胞间通讯。此前已经报道了肿瘤来源的外泌体蛋白在肿瘤进展、免疫调节和肿瘤预后中的重要调节功能。
这篇推文的原文发表团队此前已经探究了细胞外囊泡的异质性，定义了三个不同的亚群，即小外泌体（smallexosomes，Exo-S），大外泌体（largeexosomes，Exo-L）和新近鉴定的exomeres。这些共同称为细胞外囊泡和颗粒（extracellular vesicles and particles，EVPs）。 多项研究表明EVPs可以用于早期肿瘤检测，指导治疗策略选择。EVPs可以以每毫升大于109个浓度分泌到外周循环系统中。利用蛋白质组学鉴定EVPs已经建立了多个EVPs蛋白公共数据库，但是关于EVPs蛋白组学还有很多未知：各个组织来源的EVPs的标志物；分辨肿瘤与非肿瘤EVPs的标志物；特定肿瘤EVPs标志物。
来自威尔康奈尔医学院的David Lyden团队在Cell 上发表了题为Extracellular Vesicle and Particle Biomarkers DefineMultiple Human Cancers 的文章。本研究对426例人样本中的细胞外囊泡和颗粒进行蛋白组学分析，区分并定义了肿瘤患者和健康人的EVP不同的蛋白特性，发现了通用EVPs标志物以及EVP分离标志物，可用于肿瘤检测和分辨肿瘤类型。
为了鉴定通用的EVP标记物并改善EVP的分离效率，作者利用超速离心方法对497个人和小鼠样品（包括正常、肿瘤相关人来源EVPs和小鼠来源EVPs，其中含有细胞系、组织、血浆和其他体液）的EVPs进行分离，之后对这些EVPs进行了蛋白质组学分析。传统的的外泌体标志物中，热休克同源的71 kDa蛋白（HSPA8），热休克蛋白HSP 90-beta（HSP90AB1），CD9和程序性细胞死亡6相互作用蛋白（programmed cell death 6-interacting protein，ALIX）是人来源的EVP中最通用的标志物。但是作者发现传统的外泌体标志物在人多种种类的样品中出现的频率并不总是超过50%。作者还发现了在超过 50％的人样品出现的共有的13种其他蛋白质（见下图），从而扩展了人类EVP标志物的范围。
超过一半的样品中含有的13种蛋白质通过检测分析10例胰腺癌和14例肺腺癌患者手术样本中配对的肿瘤和癌旁的EVPs蛋白质组，分析发现EVP蛋白质组在不同的肿瘤类型之间存在异质性，并且能够反映相应的肿瘤生物学特征，肺腺癌中的蛋白质组主要与细胞周期、代谢和RNA加工通路有关，而胰腺癌的蛋白质组主要富集于EMT以及肌动蛋白信号途径等。而分析EVP蛋白组里的损伤相关分子模式蛋白发现肿瘤或者癌旁来源的DAMPs可以反映DAMPs分子的促肿瘤和免疫原作用。尽管存在肿瘤类型特异性的EVPs蛋白，作者发现在肺腺癌和胰腺癌中，THBS2和VCAN均有高度富集，可以作为通用的肿瘤EVPs标志分子。作者也指出了其他几种可能可以作为通用肿瘤EVPs标志分子。
血液是最容易获得的液体活检的来源。作者比较了9名胰腺癌和12名肺腺癌患者血浆中的EVPs和28名健康成人血浆来源的EVPs，作者发现了肿瘤患者血浆中独特的肿瘤相关EVPs蛋白。通过比较血浆来源和组织来源的EVPs蛋白，可以区分EVPs蛋白来源于肿瘤微环境、远处器官和邻近组织。肿瘤患者血浆EVPs蛋白组合对照EVPs蛋白组特征不同，并具有肿瘤类型特异性，这也表明EVP蛋白组谱可以作为液体活检工具来检测肿瘤并可以区分肿瘤类型。通过分析来源于16种不同的肿瘤类型的77名患者的120个血浆来源的EVP蛋白组学，建模分析作者发现在多种肿瘤中EVPs的蛋白在肿瘤检测中可以达到100%的灵敏度和92%的特异性。这也进一步表明血浆来源的EVP蛋白能够作为肿瘤检测的液体活检途径。
作者利用黑色素瘤、结肠癌、胰腺癌和肺癌四种肿瘤的原位肿瘤或者前哨淋巴结来源的EVP进行 random forest分类和t-SNE分析发现EVPs蛋白可以用来预测原位肿瘤类型。而利用乳腺癌、结肠癌、肺癌、胰腺癌和间皮瘤患者血浆来源的EVPs蛋白的t-SNE分析发现血浆来源的EVPs也能够有助于原位肿瘤类型的预测。
本研究表明，在体液中循环的EVPs可以作为液体活检的重要组成。尽管先前已经有外泌体蛋白质作为生物标志分子研究，但是人类EVP蛋白质组数据集有限。本文的发现支持EVP蛋白作为肿瘤早期阶段的生物标志分子。这些发现为开发肿瘤来源的EVP分离，以及血浆来源EVP作为常规临床肿瘤筛查打下基础。
原文链接https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.07.009
来源：BioGossip BioArt
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