人类大脑进化幼态持续现象的分子机制

来源：iNature

幼态持续（neoteny）是人类进化中发生的独特现象。与我们的近亲非人灵长类相比,人类的发育速度变慢，发育过程延缓。人类的幼态持续在进化上的重要性在于为大脑发育和神经网络的可塑性提供了更长的时间窗口，是人类智力形成的关键因素。然而，我们对人类幼态持续的遗传基础尚不清楚。 

2019年3月27号，中科院昆明动物研究所宿兵/季维智团队在National Science Review上在在线发表了题为Transgenic rhesus monkeys carrying the human MCPH1 gene copies show human-like neoteny of brain development的文章。该研究首次利用非人灵长类转基因模型研究人类特异的遗传变异对人类智力起源的贡献及其分子机制，显示了转基因猴模型对研究人类起源以及人类特有脑疾病（如老年痴呆等）的重要价值。

大脑尺寸的扩大和认知技能的提高是人类与其他灵长类动物不同的最基本的进化变化之一。人类和非人类灵长类动物之间的比较基因组分析表明，这些显着的表型差异可能是由于几种潜在的遗传变化所致。尽管在先前的研究中做了很多工作，但相关的调控基因以及形成人类大脑的遗传机制尚不清楚。

在已报道的对人脑发育起重要作用的基因中，MCPH 1(又称BRIT 1)是可能参与人脑进化的选基因之一。它是灵长类动物快速进化的基因。特别是，MCPH 1已经积累了七个人类特有的氨基酸变化，这些变化在现代人中是固定的。先前体外实验表明，这些人类特异性蛋白序列的改变可以改变MCPH 1对其下游基因的调控。重要的是，在转录水平上，MCPH 1也显示了人类特有的变化。在出生后大脑发育过程中，MCPH 1在人类中大量表达，但在非人类灵长类动物中表达较少。此外，研究还发现人类MCPH 1转录活性明显高于恒河猴。目前的研究表明，MCPH 1的基因表达改变不仅与人类特定的蛋白质序列有关，而且可能与人脑的发育和功能有关。

中科院昆明动物所宿兵研究组早在2004年通过对人类大脑发育关键基因MCPH1的分子进化研究首次发现该基因的蛋白序列在人类起源中发生了多个位点的人类特有变异（Wang and Su,2004）。2013年，他们通过细胞功能实验进一步证实这些人类特异的序列变异会改变MCPH1对下游基因的调控模式，在细胞水平证实了MCPH1人类特异突变具有功能效应（Shi 等，2013）。

在前期研究工作的基础上，宿兵研究组在国际上首次构建了携带人类基因（MCPH1）拷贝的转基因恒河猴模型，成功获得了8个F0代和3个F1代转基因猴。他们通过核磁共振脑影像分析对大脑发育进行了跟踪，发现转基因猴存在明显的神经细胞与神经网络成熟延迟的现象。进一步的脑组织学与转录组学的分析表明，转基因猴众多与神经元分化与成熟相关基因的表达受到了抑制，其表达峰值明显延后，这可能是导致转基因猴大脑发育延缓的分子基础。尤为重要的是，他们对转基因猴的认知能力进行了检测，发现与野生型对照猴相比转基因猴的工作记忆能力明显提高，说明大脑发育的延缓对转基因猴的智力提升可能是有益的，类似于人类大脑发育的幼态持续现象。该项研究成果是首次利用非人灵长类转基因模型研究人类特异的遗传变异对人类智力起源的贡献及其分子机制，显示了转基因猴模型对研究人类起源以及人类特有脑疾病（如老年痴呆等）的重要价值。