曾健雄博士等发现抑制脑中风引发神经炎症的关键调控因子

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原标题：Cell Reports | 曾健雄博士等发现抑制脑中风引发神经炎症的关键调控因子

过度的神经炎症（excessive neuroinflammation）是脑损伤（brain injury）引发的重要病理反应之一【1】，脑缺血性中风（ischemic stroke）是一种常见的脑损伤类型，在老年人群中高发。通常情况下，脑损伤引发的急性炎症反应在较短时间内触发机体免疫机理而被后者控制下来【2】，这有利于后期的损伤修复过程。尽管神经炎症调控已有很多研究，但脑特异性因子调控神经炎症方面，还有很多未知。

近日，南加州大学凯克医学院的Jae Jung, Zhen Zhao以及Berislav Zlokovic组成的联合课题组（曾健雄博士和Yaoming Wang博士为共同第一作者）在Cell Reports杂志在线发表题为TRIM9-mediated resolution of neuroinflammation confers neuroprotection upon ischemic stroke in mice的研究论文。该研究发现脑特异性表达的E3连接酶TRIM9参与控制脑缺血性中风引发的过度神经炎症。

为了揭示脑缺血性中风急性期内的基因表达，在小鼠模型中，研究人员通过对中风后12小时的脑组织测序（RNA-seq）分析发现，多个基因的表达上调或下调；通过进一步实验验证，发现在脑缺血性中风急性期内E3连接酶TRIM9在神经组织坏死区域周围（peri-infarct）上调表达，而TRIM9是一种脑特异性表达的E3连接酶。分子机制上，此研究发现了在神经系统TRIM9与泛素连接酶复合物（Skp-Cullin-F-box ubiquitin ligase complex，β-TrCP是其中一个组成成员，可通过泛素化途径降解NF-κB通路中的抑制蛋白IκBα）中的β-TrCP相互作用，从而阻断IκBα降解和抑制NF-κB通路活化。利用脑缺血性中风的小鼠模型，研究人员发现TRIM9敲除的小鼠表现出炎症因子的显著上调表达，外周免疫细胞侵入，以及更严重的脑组织损伤。

腺相关病毒（Adeno-associated virus, AAV）是常见的目标基因表达包装系统。AAV-PHP.B是一种新型的AAV突变体，在外周注射情况下可高效通过血脑屏障（blood brain barrier）从而使目标基因在神经系统表达。研究人员利用此系统在小鼠外周眼窝注射AAV-PHP.B-TRIM9病毒，7-14天后，通过AAV-PHP.B有效递送的TRIM9在小鼠神经系统内显著表达；重要的是，AAV-PHP.B-TRIM9 外周注射老年鼠（70周）有效抑制神经炎症和显著改善缺血性中风引起的脑损伤。

此项研究通过测序发现了控制脑缺血性中风引起的神经炎症的脑特异性表达因子；在分子水平和动物模型上揭示了TRIM9控制过度的神经炎症的机理；利用新型的AAV-PHP.B包装系统和老年鼠，初步探索了TRIM9可显著改善脑缺血性中风引起的病理损伤。