中文解读 | 类淋巴系统功能研究新工具

来源：中国卒中学会

MRI and glymphatic system

Quan Jiang

doi: 10.1136/svn-2018-000197

解读专家  吴  帅

副主任医师，复旦大学附属中山医院神经内科。美国Thomas Jefferson大学神经免疫学博士后。上海市医学会神经病学分会神经免疫学组秘书，上海免疫学会第十一届理事会神经免疫专业委员会委员，全军神经病理及遗传学组专业委员会委员，中国老年医学学会认知障碍分会第一届委员会委员。研究方向：中枢和周围神经系统的神经免疫性疾病、脑血管病。现主持承担国家自然科学基金面上项目、上海自然科学基金面上项目等多项基金项目。

一、文章梗概

Stroke & Vascular Neurology（SVN）新近上线文章“MRI and glymphatic system”1，由美国亨利福特医院神经内科Quan Jiang执笔完成。作者简要介绍了脑内类淋巴系统的构成和功能，回顾并讨论了类淋巴系统功能障碍在神经系统疾病发生发展过程中的作用。另外，作者重点介绍了MRI及作者团队创立的MRI数学模型在研究类淋巴系统功能中的作用。MRI可实现无创、实时、动态全脑监测类淋巴系统，为更好地理解类淋巴系统功能提供更多有价值的信息，有利于类淋巴系统功能基础研究的临床转化。

二、类淋巴系统介绍

传统观念认为，脑脊液由脑室的脉络丛产生，进而流入到蛛网膜下腔，沿着颅神经、脊神经、蛛网膜颗粒出脑。2012年，Iliff等人在啮齿类动物脑中证实类淋巴系统的存在，从而彻底转变了传统的脑脊液动力学概念2。类淋巴系统是一种高度极化的脑脊液转运系统，可以加速脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）和组织间液（interstitial fluid, ISF）的物质交换，加速脑组织间液神经毒性分子和代谢废物的清除2, 3。类淋巴系统由动脉旁脑脊液流入通路和静脉旁脑脊液流出通路组成，这两种通路都依赖于星形胶质细胞上的AQP4水通道。蛛网膜下腔的脑脊液通过动脉旁通路进入脑内，通过AQP4水通道进入脑实质和组织间液进行物质交换，然后进入静脉旁通路，最终引流入脑膜和颈部淋巴管4。

三、类淋巴系统功能障碍与多种神经系统疾病相关

类淋巴系统最重要的功能是促进脑内代谢废物的清除，而类淋巴系统清除功能障碍和多种神经系统疾病相关，特别是以病理性物质沉积为主要特征的疾病如阿尔茨海默病5。在小鼠阿尔茨海默病模型中，Peng等人发现小鼠年龄越大，类淋巴液体流动越慢，β-淀粉样蛋白清除率越低6。另有研究表明，自然睡眠和麻醉状态下脑组织间隙空间显著增加，有利于加速CSF-ISF对流交换，促进包括β-淀粉样蛋白在内的代谢废物的清除7。高龄和许多神经退行性疾病的发生密切相关，同时和脑内废物清除率降低有关。一项研究证实，和2~3月龄年轻老鼠相比，12~13月龄中年老鼠和18~20月龄老年老鼠，脑脊液中放射示踪剂的清除速率逐渐降低8。在过表达突变型α-突触核蛋白小鼠中，阻断脑膜类淋巴引流系统可加重小鼠的帕金森样症状，提示类淋巴系统功能障碍能推动帕金森疾病的病理进程9。尽管类淋巴系统功能障碍在神经系统疾病中发挥了重要的作用，但目前尚缺乏靶向类淋巴系统功能障碍的治疗手段。一项最新的研究展示了小鼠类淋巴系统的发育过程，研究结果证实血小板源性生长因子-B（Platelet-Derived Growth Factor B, PDGF-B）缺失会抑制小鼠类淋巴系统的发育10。因此，未来需要更多的研究来发现导致类淋巴系统功能障碍的关键分子，从而帮助进一步发展靶向类淋巴系统功能障碍的治疗手段。

四、MRI 检测和模拟类淋巴系统的数学模型建立

双光子显微镜能够精确而完美地研究特定部位的小血管旁间隙，因此既往大多数针对类淋巴系统的研究都是应用双光子显微镜。但双光子显微镜具有侵入性，不适用于全脑特别是脑深部组织的研究。MRI弥补了双光子显微镜的不足，可实现无创、实时、动态成像全脑类淋巴系统。Iliff等人率先应用MRI观察类淋巴系统通路，发现了脑脊液入脑的多个关键流入节点。另外MRI获得的全脑成像可提供简单的动力学参数来评估脑内物质交换和代谢废物的清除情况11。在糖尿病、蛛网膜下腔出血和缺血性卒中疾病模型中，MRI同样完美呈现了全脑代谢废物清除率降低的图像12-15。相较于行为学功能测试以及血管功能障碍检测，检测糖尿病早期病变指标如示踪剂的清除速率，原位密度以及血管旁间隙大小，MRI具有高度敏感性。尽管MRI在无创评估全脑类淋巴系统功能上展现出了巨大优势，但合理地模拟类淋巴系统仍然面临巨大挑战。目前为止，仍然缺乏良好地模拟类淋巴系统的研究方法。Ratner等人应用最优质量转运模型来模拟类淋巴系统流动池，取得了和之前关于类淋巴系统通路相一致的研究结果16, 17。然而，这项模拟系统没有定量类淋巴系统。Lee等人应用双驱动力学模型来定量仰卧位、俯卧位或侧卧位时CSF-ISF交换速率。这项模型可区分三种不同姿势下交换速率的不同，与俯卧和平卧位相比，定量图谱表明类淋巴系统在侧卧位转运速率最大18。但此项研究应用的模型使用了全局输入函数，从而产生了更多的误差。Jiang及其团队创立的最新数学模型使用了局部输入函数，减少了全局输入函数所引起的在血管通透性和血流再灌注测量方面的误差19, 20。同之前双驱动力学模型相比，这项模型能更敏感地区分糖尿病组和对照组动物。研究结果表明，糖尿病动物比对照组动物需要更多的时间来清除脑内造影剂20。因此，这项新模型为更好评估神经系统疾病中类淋巴系统功能改变提供了新方法。然而，这个新模型仍然存在一定的不足。弥散过程在脑内废物清除过程中同样发挥着作用，而目前的MRI模型模拟类淋巴系统只考虑到压力驱动下的流体运动也就是平行对流。未来脑内废物清除模型应该同时考虑平行对流和弥散过程，以进一步减少系统误差。

五、结    论

类淋巴系统功能障碍在神经系统疾病中发挥着重要作用。MRI为全脑类淋巴系统，特别是脑深部组织的功能研究提供了更多的信息。MRI数学模型可精确地模拟脑内类淋巴系统，帮助我们更好理解类淋巴系统流体动力学及其通路，同时可提供用于诊断、监测和评估疾病预后的定量图谱，是一项研究疾病状态下类淋巴系统功能的新工具。

Reference

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