据《自然》杂志网络版4月3日发表的最新论文，通过使用抗体阻断蛋白质的活动，美国斯坦福大学医学院的研究人员成功改善了衰老小鼠的认知行为。
论文的资深作者、神经学和神经科学教授Tony Wyss-Coray多年来一直致力于研究导致大脑随年龄的增长而失去敏锐性的原因。他的研究重点之一是一种叫做小神经胶质细胞的脑细胞，它既是大脑的免疫细胞，又是大脑的“垃圾”收集细胞（在小神经胶质细胞保持大脑健康的众多不同功能中，有一项是收集细胞碎片和蛋白质沉积，这些都是在正常代谢活动过程中积累起来的）。
一般来说，在衰老的大脑中，小神经胶质细胞的垃圾收集能力会下降。为什么会发生这种情况，以及这在多大程度上导致了与年龄相关的认知损失，科学家们目前还不清楚。但可以肯定的是，无论如何，小神经胶质细胞的不良表现在神经退行性病变中起着一定的作用。
“科学家近期发现，许多与阿尔兹海默症有关的基因只活跃在小神经胶质细胞中。在阿尔兹海默症患者，以及包括帕金森病和肌萎缩侧索硬化症在内的其他神经退行性疾病患者大脑中，小神经胶质细胞基因的激活模式是不正常的。”Wyss-Coray说，“我们可能发现了让这些细胞回到正轨，并让它们像我们年轻时那样工作的方法。”
实验中，研究人员共挑选了大约3000个编码蛋白质的基因（这些基因可以被药物靶向，或者已经成为药物开发的重点），然后利用阻断剂阻止了每个基因编码蛋白质的能力（每次实验只针对一个基因）。其目的是了解每一种阻断剂是如何影响小神经胶质细胞（体外培养细胞）吸收荧光标记乳胶微粒的能力的（小神经胶质细胞发出的光越亮，说明“垃圾”收集能力越强）。
在另一项平行实验中，研究人员确定了这大约3000个基因中，哪些在来自幼鼠和老年小鼠海马体的体外培养小神经胶质细胞中更活跃或更不活跃。
令人惊讶的是，当科学家们比较这两个实验的结果时，他们只发现了一个影响小神经胶质细胞吞噬作用的基因——CD22基因，而且该基因在小神经胶质细胞中的活性会随着年龄的增长而显著增加。衰老小鼠的小神经胶质细胞中的CD22基因的拷贝数更多，意味着该基因所对应的蛋白质产量的上调，敲除该基因则能够大大改善小神经胶质细胞的吞噬作用。
Wyss-Coray说:“现在我们有了一个初步的怀疑，一个以前从未在微胶质垃圾清除研究中涉及到的基因，而且也存在于人类身上。”
后续的实验中，研究者发现老年小鼠小神经胶质细胞表面出现CD22蛋白的频率是年轻小鼠的三倍，从而证实了有关CD22基因的活性。Wyss-Coray的团队还将阻断CD22蛋白的抗体注射到老鼠大脑一侧的海马体中，并在海马体的另一侧注射了无法与CD22结合的类似抗体，伴随抗体注入的还有被荧光标记的髓鞘碎片（小神经胶质细胞吞噬的对象之一）。结果显示，48小时后，研究者注射到小鼠海马体内的髓鞘碎片在注射cd22阻断抗体而不是“假”抗体的一侧远没有那么普遍。
“小神经胶质细胞是小鼠大脑中唯一真正表达CD22蛋白的细胞，所以这种差异可能是由于CD22阻断抗体对小神经胶质细胞的影响。”论文的第一作者John Pluvinage说。
最后，研究人员进行了类似实验，引入一种与阿尔兹海默症有关的β-淀粉样蛋白质和另一种与帕金森病有类似关联的蛋白质α-synuclein。在这两种情况下，暴露在CD22阻断抗体下的小神经胶质细胞在吸收神经退化相关物质方面都优于大脑另一侧的同类细胞。
随后，研究人员将暴露时间从48小时延长到一个月并重新配置了注射技术，在这段时间内为大脑两侧提供持续的CD22阻断抗体注射。结果发现，在两项不同的学习和记忆测试中，接受注射的老年老鼠的表现优于对照组老鼠。
“老鼠变得更聪明了。”Wyss-Coray，“阻断小神经胶质细胞上的CD22使它们的认知功能恢复到了年轻老鼠的水平。CD22是一个新的靶点，我们认为可以用它来治疗神经退行性疾病。”
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编译：Max
审稿：alone
责编：张梦
期刊来源：《自然》
期刊编号：1476-4687
原文链接：
https://medicalxpress.com/news/2019-04-blocking-protein-cognition-mice.html
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