Science Advances|朱卫国组发现DNA损伤应答与修复调控新机制

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DNA损伤修复应答的过程中，细胞会启动不同的应答与修复机制，从而维持遗传物质完整性和基因组稳定性。一旦DNA损伤不能适时且正确地修复，将会引起细胞内一系列的功能紊乱，严重时则会导致细胞的癌变与凋亡。

ATM是损伤修复过程中重要的激酶之一，在未损伤的细胞中，ATM作为一种二聚体或者多聚体的形式存在【1】。DNA损伤后，ATM通过一系列高度有序的反应被激活，激活的ATM能磷酸化下游多种参与修复的效应蛋白。对于ATM的激活过程，是复杂的，并且被有序调控的。首先，局部的染色质结构变得紧致，并且伴随着组蛋白H3K9me3水平的迅速增高，继而识别并激活TIP60。同时，TIP60的磷酸化促进其对H3K9me3的结合，并促进ATM的激活。被活化的TIP60能乙酰化ATM，ATM的乙酰化对于下游的自身磷酸化及底物的磷酸化是必须的【2】。在之前的大量研究中报道了应对DNA损伤后ATM激活的机制，但当损伤修复完成时，ATM是如何解离并且失活并未得到清晰的阐述。

近日，深圳大学医学部朱卫国团队在Science Advances杂志上发表文章SIRT7-mediated ATM deacetylation is essential for its deactivation and DNA damage repair，首次阐述了组蛋白去乙酰化酶SIRT7调控ATM，参与ATM失活及在DNA损伤应答中的重要作用。

研究者发现，在DNA损伤应答的后期，SIRT7能够更多地位移到染色质上，并使ATM去乙酰化，ATM失活，去乙酰化后的ATM对于其被WIP1去磷酸化是必须的。SIRT7的缺失，或者模拟ATM乙酰化（ATM-K3016Q）形式会引起ATM持续性的磷酸化和激活，导致损伤不能得到修复。

这项研究阐明了SIRT7参与调控ATM活性的新机制，并且为ATM乙酰化及其激活的动态调控提供了新的视野。同时，在肿瘤治疗过程中，靶向SIRT7，一个主导ATM失活的因素，提供了新的思路。

该论文的第一作者为深圳大学医学部汤明和李治明博士。

原文链接：

http://advances.sciencemag.org/content/5/3/eaav1118

制版人：子阳

参考文献

1. C. J. Bakkenist, M. B. Kastan, DNA damage activates ATM through intermolecular autophosphorylation and dimer dissociation. Nature 421, 499–506 (2003).

2. Y. Sun, X. Jiang, S. Chen, N. Fernandes, B. D. Price, A role for the Tip60 histone acetyltransferase in the acetylation and activation of ATM. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 102,  13182–13187 (2005).