Science评述：非空间线索调节网格细胞的空间表征

中科院青促会特邀评述员  王亮

（中国科学院心理研究所）

评述论文：Remembered reward locations restructure entorhinal spatial maps (Science 29 March 2019: Vol 363 Issue 6434 ) 

The entorhinal cognitive map is attracted to goals (Science 29 March 2019: Vol 363 Issue 6434 )

经过40年的不懈探索，神经科学家在大脑空间定位研究领域取得了巨大的进展。以O’Keefe、Moser等为代表的科学家在海马和内嗅皮层中分别发现了位置细胞和网格细胞，为解答大脑的空间认知功能做出了杰出贡献，并因此荣获了2014年Nobel生理学或医学奖(1)。动物执行导航任务时，海马区的位置细胞总是在环境的特定位置激活(2)，而内嗅皮层的网格细胞会在多个位置激活，这些位置构成六边形晶格的顶点，并延拓到整个环境(3)（图1A）。自从2005年网格细胞被发现以来，对网格细胞功能和影响因素的探索一直是认知神经科学领域的重要科学前沿(4)。

外在环境调节网格细胞

动物探索环境时，网格细胞能够迅速编码环境，很快就展现出清晰的周期性六边形放电模式(2)。由于这种特殊的放电模式，传统观点认为网格细胞是大脑用于表征空间距离的，类似于实际使用的长度测量工具。最近的一些发现不断挑战这个观点。研究发现网格细胞的发放模式可以受到外在环境的显著调节(4)。

当把动物从一个环境转移到另一个环境中，网格细胞的网格野（神经元放电比较强的位置）将会发生变化，也就是所谓的重编程现象（remapping）。这表明网格细胞对不同环境的编码完全不同。研究者认为这是我们能够有效储存多重记忆，并且不同记忆之间不会发生混淆的神经基础(5)。

最近研究者利用走廊将两个正方形环境连接在一起，探索网格细胞的编码特性(6)（图1B）。在实验的早期阶段，网格细胞在两个房间中的发放模式几乎一模一样。此时，网格细胞对空间的编码是局部的。而随着时间的增加，网格六边形模式能够在两个房间之间接续起来，好像大鼠忽略了那堵墙的存在。研究表明网格细胞能够对环境进行全局编码，提示网格细胞的确扮演了空间米制系统的角色。

有研究者使用梳子迷宫研究了网格细胞在复杂环境中的发放特点。他们发现在梳子迷宫中，网格细胞的六边形模式消失了(7)，而是在相同开口方向的直道上，展现出相似的发放模式(图1C，从左往右，奇数的直道为一组，偶数的直道为一组)。在梯形环境中，网格细胞的六边形发放模式被扭曲，甚至消失了(8)(图1D)。

图1. 外在环境调制网格细胞。A. 网格细胞在空间中多个位置均会激活。这些位置构成六边形顶点（灰线代表老鼠轨迹，黑点代表神经元的动作电位，红线代表网格偏向角。）。B. 网格细胞的局部编码和全局编码。C. 梳子迷宫中，网格细胞的六边形模式消失，呈现出复杂的马赛克形状。D. 梯形环境中，网格细胞的六边形模式扭曲甚至消失。

目标奖励调节网格细胞

在本期Science上的两篇文章则从目标奖励的角度，研究奖赏位置如何调制网格细胞的发放模式。            

Boccara等人设计了一个新颖的实验范式(9)。在他们的实验中，大鼠每天学习3个新的隐藏起来的奖赏位置，一旦到达该位置，将得到巧克力作为奖励。奖赏位置在不同天的训练中不同（图2A）。比较前测和后测的网格野位置，他们发现有90%的网格细胞的网格野向着奖赏位置方向发生了偏移(图2B)。进一步分析发现，越靠近奖赏位置的网格野，偏移量越大；大鼠的空间记忆越好，靠近目标位置的网格野发放强度越高。

图2. A. 大鼠在一个环境中觅食，同时记录网格细胞的活动（Pre-probe，前测）。之后每天学习3个新的隐藏起来的奖赏位置，一旦到达该位置，老鼠将得到巧克力作为奖励（Learning，学习）。最后，撤去奖赏，测试老鼠的空间记忆（Post-probe，后测）。B. 左：一个网格细胞在前测和后测中网格野的位置。网格野向奖赏位置方向发生了偏移。右：所有网格细胞向奖赏位置存在显著偏移。

Butler等人使用两种不同的实验环境研究目标奖赏如何影响网格细胞的发放特点(10)。在环境一（ENV1）中，大鼠搜寻随机撒的食物。在环境二(ENV2)中，大鼠搜寻被隐藏在特定位置的食物（图3A）。他们发现网格细胞的放电模式在两个环境中也发生变化。比如，网格细胞偏向角发生了旋转，偏向角在环境一中的聚拢程度高于环境二。同时，发放野之间的间距在环境二中也会减小。他们统计了网格细胞发放率与目标奖励位置之间的关系，发现越靠近目标位置的网格野，发放率越高（图3B-C），这与Boccara等人的发现一致。使用贝叶斯分类器对网格细胞的放电模式进行空间位置解码时，环境二中越靠近目标奖赏的位置，解码精度越高（图3D）。

图3. A. 环境一中，大鼠搜寻随机撒放的食物。环境二中，大鼠搜寻被隐藏在特定位置（红色方块）的食物。B. 一个网格细胞在环境一和环境二中的发放模式和发放强度热图。网格野在目标奖励地点（红色方框）附近发放强度更高。C：所有网格细胞的统计结果发现这种强度的差异是显著的。D. 贝叶斯分类器使用网格细胞解码空间位置时，环境二中越靠近奖赏（蓝色方框）位置的解码精度更高。

除了上面提到的外界环境和线索会显著调节网格细胞的发放模式，对网格细胞功能的研究近几年也成为重要研究热点。研究发现网格细胞不但可以编码空间距离，还可以编码时间、声音频率、视觉空间、概念空间以及社会空间等等，表明网格细胞能够支持更高级、更灵活的认知活动(11)。此外，最近一项研究发现猕猴的位置细胞的放电模式也会受到外界环境的影响，然而即使在奖赏位置改变后有些位置细胞的发放模式并没有明显变化(12)，这种细胞又称为图式细胞（Schema cells），类似于在人类海马区发现的概念细胞（Concept cells）(13)。

这些空间细胞（位置细胞和网格细胞等）最终表征的是什么信息呢？实际上，被空间细胞表征的一个位置，从更广泛的意义上讲，可以视为一个概念，而且与不同的经历存在关联，这样在同一个脑区所发现的位置细胞和概念细胞就自然而然存在共性，也与前人提出的海马参与关联记忆加工的观点相吻合。然而，概念的泛化和抽象能力在不同物种之间存在很大的差异(14)。大鼠的位置细胞只会在概念和与之相关的经历共同呈现时才能激活（联合表征），人类对概念展现出不依赖场景的、更抽象的反应模式（一致性表征），猕猴对概念的泛化能力和抽象能力介于大鼠和人类之间（混合表征）。

以上这些研究进一步加深我们对位置细胞和网格细胞的编码机制的理解。揭示了海马-内嗅环路不仅表征空间位置，还能表征与位置存在关联的经历（例如奖励），从而进行更加复杂的情景记忆编码和决策过程。不同物种编码外界环境和关联信息的方式可能不同，这或许与海马不同大脑新皮层输入有关。未来研究可以利用单细胞记录技术进一步验证奖赏位置或外部环境是否也能调节人类网格细胞的放电模式，以期阐明网格细胞的跨物种编码特性。

工学博士，中国科学院心理研究所 研究员。主要从事空间记忆和情绪的神经机制研究。

参考文献：

1. N. Burgess, The 2014 Nobel Prize in Physiology or Medicine: A Spatial Model for Cognitive Neuroscience. Neuron. 84, 1120–1125 (2014).

2. J. O’keefe, Place units in the hippocampus of the freely moving rat. Exp. Neurol. 51, 78–109 (1976).

3. T. Hafting, M. Fyhn, S. Molden, M.-B. Moser, E. I. Moser, Microstructure of a spatial map in the entorhinal cortex. Nature. 436, 801–806(2005).

4. D. C. Rowland, Y. Roudi, M.-B. Moser, E. I. Moser, Ten Years of Grid Cells. Annual Review of Neuroscience. 39, 19–40 (2016).

5. György Buzsáki, E. I. Moser, Memory, navigation and theta rhythm in the hippocampal-entorhinal system. Nat Neurosci. 16, 130–138 (2013).

6. F. Carpenter, D. Manson, K. Jeffery, N. Burgess, C. Barry, Grid Cells Form a Global Representation of Connected Environments. Current Biology. 25, 1176–1182 (2015).

7. D. Derdikman et al., Fragmentation of grid cell maps in a multicompartment environment. Nat Neurosci. 12, 1325–1332 (2009).

8. J. Krupic, M. Bauza, S. Burton, C. Barry, J. O’Keefe, Grid cell symmetry is shaped by environmental geometry. Nature. 518, 232–235 (2015).

9. C. N. Boccara, M. Nardin, F. Stella, The entorhinal cognitive map is attracted togoals, Science 363, 1443 (2019).

10. W .N. Butler, K. Hardcastle, L. M. Giocomo, Remembered reward locations restructure entorhinal spatial maps, Science 363, 1447 (2019).

11. J. L. S. Bellmund, P. Gärdenfors, E. I. Moser, C. F. Doeller, Navigating cognition: Spatial codes for human thinking. Science. 362, eaat6766 (2018)

12. S. Wirth, P. Baraduc, A. Planté, S. Pinède, J.-R. Duhamel, Gaze-informed, task-situated representation of space in primate hippocampus during virtual navigation. PLOS Biology. 15, e2001045 (2017).

13. R. Q. Quiroga, L. Reddy, G. Kreiman, C. Koch, I. Fried, Invariant visual representation by single neurons in the human brain. Nature. 435, 1102–1107 (2005).

14. R. Q. Quiroga, Neural representations across species :Nonspatial cognitive factors modulate the firing of spatially tuned neurons. Science 363, (2019).