比生物界“AlphaGo”更厉害的模型来了？

药明康德AI/报道

就在几个月前，DeepMind推出了AlphaFold系统，这个被称为生物界“AlphaGo”的系统能够预测并生成蛋白质3D结构。而近日，来自MIT的研究人员开发了一个新的研究模型，能够直接预测氨基酸链片段是如何决定蛋白质功能的。这一发现可以帮助研究人员设计和测试新的蛋白质，从而用于药物研发和生物学研究。

我们都知道，蛋白质是维持我们生命所必需的庞大而复杂的物质。蛋白质具体能完成什么样的功能，主要取决于它独特的三维结构。因此了解蛋白质的结构，对于预测其对某些药物的反应来说，是一个非常重要的环节。

▲每一个蛋白质都拥有错综复杂的三维结构（图片来源：123RF）

然而，尽管有了数十年的研究和多种成像技术的辅助，我们仍然只了解到了无数蛋白质结构中的很小一部分，还有很多未知结构的蛋白质功能尚未揭晓。针对这一情况，来自MIT的研究人员开发出了一种方法，“学习”了蛋白质序列中每个氨基酸位置上容易计算的表征。随后，研究人员将这些表征输入机器学习模型，让模型直接预测单个氨基酸片段的功能，而无需任何蛋白质结构的数据。

首先，研究人员使用了来自蛋白质结构分类数据库（SCOP）的约22000种蛋白质，将这些蛋白质按照结构和氨基酸序列的相似性进行分类，并对机器学习模型进行训练。对于每一对蛋白质，研究人员都会根据其SCOP类别计算出一个结构相似性评分。然后，研究人员将随机的蛋白质结构对及其氨基酸序列输入机器学习模型，通过编码器将它们转换成数值表示出来，称为嵌入（embedding）。每个嵌入都包含了一对氨基酸序列的相似性信息。

▲该模型的示意图（图片来源：arxiv.org）

该模型将两个嵌入对齐，然后计算出相似度评分，以预测其代表的蛋白质三维结构的相似性。然后，计算机会将这一评分与真实的SCOP相似性评分进行比较，并向编码器发送反馈信号。如果模型的预测分数与真实分数相差较远，则会进行一定的调整。

同时，该模型预测了每次嵌入的“接触图”（contact map），即每个氨基酸与该蛋白质中其他氨基酸的距离，并将其预测的接触图与来自SCOP的已知接触图进行比较，然后向编码器发送反馈信号。这一步骤有助于模型更好地明确氨基酸在蛋白质结构中的确切位置，从而进一步了解每个氨基酸的功能。

对于某个氨基酸链，该模型可以为三维结构中的每个氨基酸位置生成一个嵌入。然后，机器学习模型可以使用这些序列嵌入，根据其预测的三维结构接触图，来准确预测每个氨基酸的功能。在一个应用实例中，研究人员使用该模型预测有哪些蛋白质可以通过细胞膜，其预测结果比现有的先进模型还要更加准确。

接下来，研究人员计划将该模型应用到更多的预测任务中，例如弄清楚哪些序列片段可以与小分子结合，这对于药物研发工作来说是至关重要的。研究人员表示，这项研究最终将可以应用于人类健康和药物基因组学，因为它有助于检测破坏蛋白质结构的有害突变。

参考资料：

[1] Bepler, et al., (2019). Learning protein sequence embeddings using information from structure. ICLR 2019, arXiv:1902.08661

[2] MIT CSAIL’s AI predicts a protein’s function from chains of amino acids. Retrieved March 26, 2019, from https://venturebeat.com/2019/03/22/mit-csails-ai-predicts-a-proteins-function-from-chains-of-amino-acids/

[3] Model learns how individual amino acids determine protein function. Retrieved March 26, 2019, from http://news.mit.edu/2019/machine-learning-amino-acids-protein-function-0322