韩晓组揭示FoxO1乙酰化调节因子Ets1在肝脏糖异生中的调控功能和作用机制

原标题：Cell Reports | 韩晓组揭示FoxO1乙酰化调节因子Ets1在肝脏糖异生中的调控功能和作用机制

责编丨迦溆

肝脏糖代谢异常是2型糖尿病血糖紊乱的主要特征，其特点是糖异生功能过度激活导致空腹血糖升高。肝脏糖异生作用，因受到胰岛素/胰高血糖素的共同调节，而呈现显著的饥饿-进食周期性。糖异生的动态变化，与转录因子Forkhead box protein O1（FoxO1）的活性密切相关。FoxO1受到饥饿-进食周期中激素水平的调节，进而靶向调控糖异生途径限速酶，Glucose-6-phosphatase（G6pc）和Phosphoenol-pyruvate carboxykinase（Pck）的表达。尽管FoxO1的下游通路已有很多研究，但饥饿-进食周期是如何动态的调控FoxO1活性，还有很多未知。

2011年，Salk Institute的Reuben Shaw课题组发现在饥饿-进食周期中，组蛋白去乙酰化酶HDAC4/5/7动态的调控FoxO1的去乙酰化（de-acetylation）过程，从而改变其转录活性【1】。有趣的是，决定乙酰化水平的另一个维度，FoxO1的乙酰化过程（acetylation）是否同样在进食-饥饿中受到动态的调控，依旧未知。

近日，南京医科大学韩晓课题组在Cell Reports杂志在线发表题为Ets1-mediated acetylation of FoxO1 is critical for gluconeogenesis regulation during feed-fast cycles的研究论文。该研究发现肝脏Ets1可感知饥饿-进食周期并参与调控FoxO1的乙酰化水平。

由于调控FoxO1乙酰化的关键酶CBP并不能够感受饥饿-进食周期，研究人员通过表达谱分析，对CBP的324个共结合因子进行分析，筛选出与饥饿-进食周期具有相关性的候选因子，并进一步通过实验验证，发现CBP结合蛋白Ets1与饥饿-进食周期具有高度的相关性。在分子机制上，此研究发现了Ets1能够作为支架蛋白而促进CBP与FoxO1的相互作用，并由此增强FoxO1的乙酰化过程。

过表达Ets1可显著抑制FoxO1的转录活性，表现为促进其出核，并抑制其与G6pc启动子区的结合。在动物表型上，Ets1肝细胞敲除小鼠与腺病毒诱导的Ets1过表达小鼠的研究进一步揭示，Ets1在体内具有直接的抑制糖异生的作用。并且过表达Ets1能够有效的改善2型糖尿病小鼠过度激活的糖异生能力，并降低其空腹血糖和葡萄糖耐受水平。

此项研究不仅揭示了饥饿-进食周期动态调控FoxO1乙酰化的作用机制，加深了我们对糖异生调控网络的了解；还发现了转录因子Ets1具有不依赖于转录活性的支架蛋白作用，通过直接的蛋白-蛋白相互作用，发挥调控肝脏糖异生的生物学功能。

此项工作由南京医科大学基础医学院韩晓课题组完成，获得国家自然科学基金委以及江苏省科技厅的资助。南京医科大学博士后李锴，医药实验动物中心教师邱晨，以及生化系教师孙鹏为共同第一作者。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2019.02.035

制版人：珂

参考文献

1. Mihaylova MM, Vasquez DS, Ravnskjaer K, Denechaud PD, Yu RT, et al. (2011) Class IIa histone deacetylases are hormone-activated regulators of FOXO and mammalian glucose homeostasis. Cell 145: 607-621.

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