固有手性大环化合物的催化不对称合成及其圆偏振发光性能

来源：X一MOL资讯

手性分子主要包括中心手性分子、轴手性分子、面手性分子和螺旋手性分子等，由于它们在化学化工、生命和医药以及材料等学科和行业中的地位和作用，这些类手性分子的催化不对称合成一直是合成化学的核心和前沿研究领域，并取得骄人的成就。1994年，德国有机化学家和超分子化学家Böhmer在研究杯芳烃类大环分子时，首次提出了固有手性（inherent chirality）的概念，即当在杯芳烃三维骨架上引入非手性基团，使之不再具有对称面或反转中心（只含C1轴）时，大环分子呈现的整体手性（图1A）。固有手性分子也可看作一个不含对称因素的平面分子发生拱曲而形成的手性分子。举个形象的例子，如图1B所示的一张非对称的纸面，当对其进行从二维到三维的转化，向上或向下拱曲就能够产生一对呈镜像关系但不能重合的对映体。不同于经典的手性分子，固有手性大环化合物具有下列鲜明的特点：固有手性大环分子中任何单元或组成片段不含手性因子，其手性来源于整个分子对称性的丢失或破缺；固有手性大环化合物具有手性空腔（chiral cavity），可以识别较大体积的客体分子；再者，因为不受手性砌块的限制，固有手性大环分子的多样性更加丰富多彩，并且不同电性和尺寸的手性空腔或手性空间可以在很大程度上得以设计和调控；此外，还可通过自组装形成大的手性空间，从而模拟酶催化的手性口袋和活性部位，实现高效仿生催化。

图1. 固有手性的产生及固有手性大环结构示意
虽然固有手性大环化合物具有很多可预期的特色和应用前景，但迄今为止，光学纯的固有手性大环化合物的高效合成与制备一直面临巨大挑战。以往常利用手性HPLC对外消旋体进行拆分，以获得痕量的高ee值的化合物。尚无高效和高对映选择性的催化不对称合成先例，严重制约了固有手性化合物的研究和应用。
最近，清华大学化学系的佟硕副教授与王梅祥教授合作，运用手性配体诱导产生固有手性，首次实现了ABCD型固有手性大环分子的高产率、高对映选择性的催化不对称合成，并展示了固有手性分子圆偏振发光及独特的开关效应。
首先，他们设计并高效合成了一系列氮原子连接的含有不同氮原子数目的芳（杂）环如苯环、吡啶、嘧啶和三嗪的ABCD型线性四聚体分子，并通过分子内钯催化的Buchwald-Hartwig C-N键偶联反应，制备了固有手性分子的外消旋体。进而，他们探究了手性配体存在条件下的反应，发现仅运用在小分子反应中很常见的Pd(OAc)2/(R,Sp)-JOSIPHOS催化体系，链状分子5就能够顺利的发生分子内交叉偶联反应，即手性催化剂能诱导氧化加成和转金属化步骤，生成含固有手性的大环中间体，再经还原消除形成C-N键，以>99%的ee值生成ABCD型固有手性大环分子。该方法底物适用性广，可方便的在ABCD任意环上改换不同的官能团，汇聚式地实现了结构丰富多样的固有手性大环分子的快速高效构建（图2）。

图2. ABCD型固有手性大环的催化不对称合成
该类结构独特的ABCD型固有手性大环化合物还表现出了颇具潜力的手性光学性能。其圆偏振发光（CPL）的不对称因子|glum|为2×10-3。更为有趣的是，圆二色谱（CD）和CPL信号能随着pH值的变化产生明显的开关效应（图3）。当向体系中加入酸时，固有手性大环分子CD和CPL信号均发生了反转，继续向体系中加入碱，其CD和CPL信号又会恢复原始的状态。作者认为，这可能是由于ABCD型固有手性大环独特的结构所致：在苯环、吡啶、嘧啶和三嗪这四类（芳）杂环中，吡啶的碱性最强，酸的加入会使吡啶环首先发生质子化，从而导致质子化前后固有手性大环分子ABCD四个环的极性顺序发生改变。质子化前，三嗪环为最缺电子的环，酸的加入使吡啶被质子化，也从而取代了三嗪环的位置，成为了分子中最为缺电子的环，这可能会导致分子电磁偶极矩发生改变，从而对其CD和CPL性质产生显著影响。

图3. pH响应的固有手性大环的手性光学性质
总之，该研究发展了一种钯催化的高对映选择性的合成ABCD型固有手性大环化合物的新方法，实现了新型固有手性大环分子单一镜像异构体的高效制备。所合成的固有手性大环分子具有独特的、受pH响应的圆偏振发光性能。研究为固有手性分子的催化不对称合成和开拓其在化学、医药和高技术材料的应用提供了新的思路。
相关工作发表在J. Am. Chem. Soc.上，文章第一作者是清华大学化学系副教授佟硕。本项目得到国家自然科学基金会和清华大学双E计划的资助。