房龙后/柏永坪/陈开富合作组揭示胆固醇代谢在造血干细胞发育中的作用

来源：BioArt

造血干细胞（Hematopoietic Stem  Cell，HSC）分化形成所有类型血细胞的过程，称作造血（Hematopoiesis）【1】。血液主导转录因子以及周围组织来源的信号分子协调参与这一复杂过程【2】。解析正常造血和恶性血细胞病变的分子机制对于开发新的血液病疗法至关重要。       

斑马鱼由于具有易操作性，胚胎透明，便于进行大规模遗传和化学筛选等优势，已被广泛作为模式生物用于研究脊椎动物的造血【3】。造血的遗传发育过程在斑马鱼和其他脊椎动物中是高度保守的【4】。在过去的二十年中，研究人员以斑马鱼为模式动物发表了大量研究，为血液学领域提供了许多新的见解和重大发现。另外，由于斑马鱼和人类的造血系统相似，促使越来越多的实验室使用斑马鱼来模拟血液疾病。

图1 斑马鱼造血发育【5】    

造血干细胞和祖细胞（Hematopoietic Stem and Progenitor Cells, HSPCs）能在脊椎动物中分化形成全谱血细胞。血管在HSPC的形成过程中起着重要作用，在胚胎发生过程中，HSPCs起源于背主动脉（Dorsal Aorta）底部的内皮细胞群【6】。现任休斯敦卫理公会医院PI的房龙后博士在2013年的一项研究表明，apoA-I binding protein 2（Aibp2，也称为Yjefn3）对斑马鱼的血管生成起着调节作用，而且敲低Aibp2的表达会增加斑马鱼胚胎中胆固醇的含量【7】。同时降胆固醇药物-阿托伐他汀（atorvastatin）可以降低Aibp2缺陷动物中的胆固醇含量，并很大程度上恢复了造血干细胞标记基因的表达。这些结果表明胆固醇代谢影响造血干细胞的生成。

胆固醇合成需要受转录因子SREBP2的调控，当机体胆固醇含量下降时，SREBP2从内质网转移到高尔基体，通过两步蛋白水解释放N端活性末端，其N末端进入细胞核转录激活调控胆固醇生物合成的相关基因【8】。

图2 SREBP2信号通路【8】

近日，休斯敦卫理公会医院（Houston Methodist）房龙后团队、陈开富团队，以及中南大学湘雅医院柏勇平团队合作在Science上发表了题为“AIBP-mediated cholesterol efflux instructs hematopoietic stem and progenitor cell fate”的研究论文。

研究者发现Aibp2介导的胆固醇外流可激活SREBP2。结合SREBP2染色质免疫共沉淀测序 (ChIP-seq) 数据分析,对小鼠内皮细胞，血液内皮细胞以及造血干细胞的基因表达谱分析（RNA-seq），以及对小鼠胚胎造血内皮细胞进行染色质开放性测序分析（ATAC-seq），进一步证实了SREBP2可以结合到Notch1的启动子上，在转录水平上调控Notch信号通路的活性，进而调控造血干细胞的形成和分化。

图3 胚胎发生和高胆固醇血症中造血干细胞和祖细胞的分化机制【9】

研究者进一步探讨了高胆固醇血症对成人造血功能的影响。高胆固醇食物（Western diet）饲养可以增加Ldlr敲除小鼠的造血干细胞和祖细胞数量，通过白桦脂醇抑制Srebp2的活性，可以有效地抑制高胆固醇饮食所诱导的HSPC数量增加的效应。随后，研究者评估了健康志愿者外周血中循环的CD34+CD45+ 造血干细胞和祖细胞含量，发现LDL胆固醇水平与HSPC的含量存在正相关性，在高胆固醇血症患者外周血中分离出的造血干细胞和祖细胞中，SREBP2和NOTCH1的表达水平被明显激活或者上调。

总体来说，本研究首次揭示了胆固醇代谢在发育中以及高胆固醇血症情况下，控制造血干细胞和祖细胞的形成、分化以及扩张的分子调控机理。这些发现能够为血液学和心血管疾病治疗提供一些新的思路。

据悉，顾麒麟博士是第一作者，杨晓婕博士，吕杰博士以及张嘉雄硕士为共同第二作者。