简单小分子组合实现胶质细胞直接转化为神经元

IMAGE: A simple treatment using four small molecules converts human astrocytes - a common type of cells in the nervous system - into new neurons, which develop complex structures after four... view more 

Credit: Gong Chen Lab, Penn State

将受损神经元周围的胶质细胞转化为功能性神经元是一条治疗脑中风，老年痴呆症，和脑 损伤的新途径。宾夕法尼亚州立大学华人科学家陈功团队近日发现了一个由四个甚至三个 小分子组成的药物组合，可以将人源胶质细胞直接转化为功能性神经元。相关论文于 2019 年 2 月 7 日在国际学术期刊 “Stem Cell Reports” 上发表。

“大脑修复的最大问题在于神经元在脑损伤后不能再生，因为神经元不具有分裂的能力。”陈功教授说，“相反，神经元周围的胶质细胞则会在脑损伤后分裂扩增。我相信将这些聚集在受损神经元周围的胶质细胞转变为新的神经元是恢复神经元功能的最佳方法。”

陈功教授的团队之前曾发表过一个由九个小分子组成的药物组合，分步加药后可以直接将人源胶质细胞转化为神经元。但多达九个小分子的组合以及繁复的分步加药的方法，使得 临床转化相对困难。在这一新发表的研究中，该团队通过测试许多不同的药物数量和组合，得到了一个更为简化的配方，同样可以高效地将星形胶质细胞直接转化为神经元。

“这一配方是我们所有测试过的数百种组合中效率最高的一个。” 找到这一配方的宾州 州立大学神经生物学系研究生殷久超表示，“通过调控四种关键信号通路，我们可以高效 (高达 70%)地将人源星形胶质细胞转化为功能性神经元。”

通过小分子转分化产生的神经元可以在实验室的培养皿中存活超过七个月。并且，像大脑 中正常的神经元一样，转分化形成的神经元可以在培养皿中形成突触连接，相互传递化学 和电信号。

将小分子数量由四个减少到三个也可以将星形胶质细胞转化为神经元，但效率下降了约 20%。该团队还尝试仅使用其中一种小分子，但发现仅一种小分子不足以实现胶质细胞 向神经元的转分化。

陈功教授和他的团队之前还曾开发出基因治疗的方法，同样可以有效地将星形胶质细胞转 化为功能性神经元。但由于基因疗法的成本过高 (患者可能需花费 50 万美元或更多)， 该团队一直在寻求更经济的方法来实现神经转化。同时，基因治疗的手段也更为复杂，需 要将病毒颗粒注射到人体中，而新方法中的小分子可以化学合成并包装成药丸。

“这种新方法的最大优点是小分子药丸可以在世界范围内广泛递送，甚至可以投送到没有 先进医院系统的农村地区。” 陈功教授说， “我的最终梦想是开发出一种简便的小分子药丸，可以帮助世界各地的脑中风和老年痴呆症患者再生新的神经元，从而帮助他们恢复 学习和记忆能力。”

研究人员承认，在小分子药物应用于临床之前，仍然有许多技术问题需要解决，包括具体 的药物包装和靶向传递。他们还计划研究这种方法的潜在的副作用，从而为将来的药物开 发提供最安全的保证。尽管如此，陈功团队相信，这一简单的小分子组合对于神经再生的 药物开发具有重大意义。

除了陈功教授和殷久超之外，其他参与这项工作的还包括张磊，马宁馨，王玥，李明秀， 侯晓逸，雷卓凡，张凤羽，董凤平和吴冈义。这项工作得到了美国国立卫生研究院 (AG045656)，阿尔茨海默氏症协会(ZEN-15-321972)以及宾夕法尼亚州立大学 Charles H. “Skip” Smith 捐赠基金的支持。

[ Jiu-Chao Yin and Gail McCormick]

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