寻找“老年痴呆”鼠

 小鼠通常不会患阿尔茨海默氏症。图片来源：Jackson实验室

药物公司在寻找逆转或者显著延缓阿尔茨海默氏症的疗法上花费了几十亿美元，但一直徒劳无功。一些研究人员认为，取得进展的最好方法是创建更好的研究用动物模型。目前，若干团队正在培养更近似模拟该疾病如何摧毁人类大脑的小鼠。

美国国立卫生研究院（NIH）、英国痴呆研究所和全球最大实验室小鼠供应商之一 ——杰克逊实验室（JAX）都在尝试利用基因工程技术培育更加复杂的啮齿类动物。科学家还在研究影响小鼠和人类神经衰退的复杂突变网络。

“我们深深感觉到，之前太缺乏足够的模型。”印第安纳大学神经科学家Bruce Lamb表示。他指导了一个由NIH资助的相关项目。“我认为，现在到了关键时刻。”

阿尔茨海默氏症的特点是认知受损以及淀粉样蛋白斑块在人脑中堆积。不过，该疾病不会在小鼠体内自然发生。科学家通过研究经基因改造产生高水平人类淀粉样蛋白的小鼠避开这一点。这些小鼠的大脑会产生斑块，但它们仍未表现出在人类身上出现的记忆问题。

很多成功消除小鼠大脑内斑块的试验性药物并未使阿尔茨海默氏症人类患者的症状减轻。不久前，该领域摔了一个大跟头。当时，3家公司报告称，它们的阿尔茨海默氏症药物——来自一类被称为BACE抑制剂的药物——在大型晚期临床试验中失败。尽管这些药物成功阻止了小鼠脑内淀粉样蛋白的堆积，但它们似乎令人类患者的认知衰减和大脑退化变得更加严重。

随着基因组研究将阿尔茨海默氏症的最常见形式（迟发型）和十几个不同基因关联起来，寻找更好小鼠模型的驱动力到来了。这种多样性表明，该疾病的每个病例都是由基因和环境因素的不同组合引起的。“没有单独的阿尔茨海默氏症。”位于缅因州巴尔港的JAX神经科学家Gareth Howell认为。

在Howell看来，科学家对近亲交配且只拥有很少基因改造突变的实验室小鼠的依赖可能令研究受限。他自己的工作表明，和人类一样，在小鼠体内，基因多样性在决定神经如何退化上同样起到了作用。

当Howell团队改造了两个同实验室小鼠及其野生近亲的早发性阿尔茨海默氏症存在关联的基因后，所有动物均出现了淀粉样蛋白。不过，尽管近亲交配更多的实验室小鼠并未展示出任何外在的阿尔茨海默氏症迹象，但一部分具有基因多样性的野生小鼠出现了记忆问题。研究人员认为，斑块和未知基因因素的结合引发了这些症状。他们在日前于加州圣地亚哥举行的神经科学学会会议上展示了这些结果。

另一项由JAX神经科学家Catherine Kaczorowski开展的研究表明，动物的基因组成影响了它们如何应对环境触发因素。Kaczorowski团队将野生小鼠和实验室小鼠杂交，其中前者具有基因多样性，而后者拥有可导致淀粉样斑块形成的突变。由此获得的一些后代如果食用高脂肪食物，便更有可能患上认知问题，而其他食用高脂肪食物的小鼠患上这些症状的风险较低。Kaczorowski也在此次会议上报告了这一成果。

最终，研究人员希望，这些模型将揭示预测一个人是否将对某种特定阿尔茨海默氏症疗法作出反应的方法。同时，哈佛大学神经学家Rudolph Tanzi表示，对炎症基因如何驱动该疾病的更好了解可能有助于在斑块和缠结形成前将人类患者辨别出来。