【阐释】胰岛素抵抗与妊娠期糖尿病

来源：中华医学会糖尿病学分会

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文章来源：中华糖尿病杂志2020,12(7):436-439

作者：吴红花

单位：北京大学第一医院

摘要

正常妊娠状态下，为保证胎儿生长发育所需的以葡萄糖为主要形式的能量，母体会发生生理性胰岛素抵抗，同时胰岛β细胞代偿性增加胰岛素分泌以维持正常血糖，当胰岛素抵抗过重和（或）β细胞代偿不足，则发生妊娠期糖尿病（GDM）。肥胖是孕期胰岛素抵抗及GDM最强预测因子，多囊卵巢综合征、肠道菌群失调、遗传、增龄等因素也增加其风险，还应关注早期生命经历对自身代谢状态及此次妊娠的影响。识别GDM发病机制异质性，对认识GDM、指导治疗甚至判断预后都有帮助。

在漫长的人类进化过程中，为孕育一个健康的孩子，为胎儿生长发育提供充足的以葡萄糖为主要形式的能量，每个孕妇都会发生生理性胰岛素抵抗，以减少母体葡萄糖利用。妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）与胰岛素抵抗密切相关，如何相关？笔者将对此进行阐释。

一、妊娠与代谢性适应

妊娠是一件非常神奇的事情，是从无到有的美好奇迹。为保证胎儿正常生长发育，整个孕期母体每一个器官、系统都在不断进行适应性调整，内分泌代谢系统最直接的表现就是生理性胰岛素抵抗，以减少母体葡萄糖利用，确保母体源源不断向胎儿输送生长发育所需葡萄糖，二者之间密切相关且相互影响。母体代谢性适应由垂体激素、胎盘激素及胰腺激素共同调和完成［1］。孕6周以后，性激素的合成与调节由卵巢转向胎盘，8周左右胎盘完全形成，之后随孕周进展，胎盘大小及功能逐渐成熟，调和母体生理性适应及胎儿生长发育。胎盘分泌很多激素，如雌激素、孕激素、泌乳素、人胎盘催乳素（human placental lactogen，hPL）、人胎盘生长激素（human placental growth hormone，hPGH）、皮质醇、促肾上腺激素、促肾上腺激素释放激素、甲状旁腺激素相关肽等，其中发挥最重要作用的是hPL及hPGH［1, 2］。从胎盘形成，泌乳素及hPL即不断增加；孕15~20周开始，hPGH（与垂体生长激素存在13‌个氨基酸的不同，作用类似）逐渐增加直至分娩达到顶峰，可较非孕状态升高10倍，达到肢端肥大症的水平。hPGH水平增加的同时，垂体生长激素停止分泌，孕20周母血几乎检测不到。hPGH及hPL均拮抗胰岛素、减少胰岛素介导的葡萄糖摄取及糖原合成，破坏胰岛素抑制肝糖异生的功能。此外，孕晚期母体血浆游离皮质醇浓度翻倍，刺激肝糖异生，抑制骨骼肌及脂肪组织胰岛素依赖的葡萄糖摄取，进一步加重胰岛素抵抗［3］。孕激素也有较弱的导致胰岛素抵抗的作用［1］。当然，胎盘激素无法全部解释生理性胰岛素抵抗，胎盘及白色脂肪组织分泌的脂肪因子及细胞因子也参与妊娠期胰岛素抵抗的发生。

孕早期-中期的代谢性适应，主要是为了能量储存及子宫-胎盘发育，表现为摄食及脂肪含量持续增加；孕晚期则在摄食继续增加的基础上，还可动员之前储存的能量，同时母体骨骼肌、肝脏、脂肪甚至心肌对葡萄糖利用均减少，以供给胎儿快速生长及胎盘所需能量，并保证母体组织如乳腺、肝脏、甲状腺的生长。

胰岛素抵抗不仅影响糖代谢，还影响脂代谢。正常孕妇孕期甘油三酯及总胆固醇升高2~3倍，孕晚期极低密度脂蛋白增加2.0~2.5倍。GDM患者胰岛素抵抗更重，血脂升高也更多。

无论孕前基础状态如何，所有孕妇孕期均发生这样的代谢性适应及生理性胰岛素抵抗。

二、胰岛素抵抗与妊娠期糖尿病

正常孕妇孕期胰岛素敏感性下降50%~60%，孕晚期最重，同时胰岛β细胞代偿性增加胰岛素分泌以维持正常血糖。如胰岛素抵抗更重和（或）胰岛β细胞无法代偿，则发生GDM。具体表现在胰岛素作用靶器官如肝脏、骨骼肌及脂肪对葡萄糖的利用显著下降。

应用金标准高胰岛素正糖钳夹技术评价妊娠期胰岛素抵抗，显示无论GDM或正常糖耐量（normal glucose tolerance，NGT），孕期碳水化合物化利用均显著增加，孕晚期肝糖异生增加30%，胰岛素输注可抑制95%NGT肝糖异生，GDM这一比例仅80%，提示GDM较正常孕妇具有更重的肝脏胰岛素抵抗［4］。骨骼肌胰岛素抵抗在孕期发挥主要作用，是GDM患者餐后血糖水平升高的主要原因，孕晚期母体胰岛素介导的骨骼肌葡萄糖利用减少40%以上。有研究者发现，年龄、肥胖程度匹配后，对行剖宫产的NGT及GDM产妇进行腹直肌活检，与非孕状态相比，NGT孕妇胰岛素刺激后2-去氧葡萄糖生成减少32%，GDM又较NGT进一步下降54%，且胰岛素受体酪氨酸磷酸化降低37%［5］。NGT孕妇胰岛素刺激后胰岛素受体底物-1（insulin receptor subsrate-1，IRS-1）酪氨酸磷酸化下降59%（IRS-1蛋白浓度下降23%），GDM下降62%（IRS-1蛋白浓度下降44%）。提示NGT孕妇骨骼肌胰岛素抵抗主要是由于IRS-1酪氨酸磷酸化水平下降及IRS-1蛋白浓度降低所致，而GDM孕妇除此之外，还与胰岛素受体酪氨酸磷酸化下降有关，即生理性胰岛素抵抗主要发生在受体后水平，而GDM孕妇存在更重的骨骼肌胰岛素抵抗，且受体及受体后水平均有涉及。

孕期脂肪含量显著增加，储存能量的同时也参与胰岛素抵抗发生。上述胎盘激素并不能解释妊娠期胰岛素抵抗的全部。脂肪因子及细胞因子对妊娠期胰岛素抵抗的发生发挥重要作用。胎盘不仅可分泌与白色脂肪类似的细胞因子与脂肪因子，而且还表达这些因子的受体。脂肪因子与细胞因子导致的慢性炎症是胰岛素抵抗及GDM发生的重要原因。脂联素增加胰岛素敏感性，从孕早期到孕晚期，脂联素水平逐渐下降，GDM持续低于NGT孕妇，提示脂联素参与胰岛素抵抗及GDM发生。其他较为确切的增加胰岛素抵抗的因子，如肿瘤坏死因子α、白介素6、瘦素、脂肪酸结合蛋白4等，GDM患者显著高于NGT孕妇。还有许多作用不是十分确切的因子如视网膜结合蛋白4、chemerin等［6］，仍在探索的路上。

三、可导致孕期胰岛素抵抗及GDM的危险因素

1.肥胖：

肥胖是胰岛素抵抗、GDM最强预测因子，也是子代肥胖最强相关因素。超重、肥胖育龄女性在孕前就可能已经存在不同程度的胰岛素抵抗和（或）慢性炎症状态，妊娠只是一次代谢应激试验。妊娠期生理性胰岛素抵抗进一步加重原有的代谢异常，使超重、肥胖孕妇妊娠期代谢改变更加显著，如更多的脂肪含量增加、更重的胰岛素抵抗及炎症反应、更重的高脂血症，更高的游离脂肪酸、瘦素、肿瘤坏死因子α、白介素1、白介素6、白介素8水平，更低的脂联素水平，更重的氧化应激，更高的GDM风险。而且，肥胖及糖尿病孕妇胎盘会发生特异性结构改变，如重量增加、血管生成增加、绒毛成熟减慢，结构的异常带来功能的异常，进一步加重妊娠期代谢异常［7］。即使不发生GDM，单纯肥胖伴随的代谢异常也影响胎儿生长发育，增加围产期不良结局，其子代少年时代发生代谢相关疾病的风险增加，于是形成肥胖、胰岛素抵抗、代谢异常的恶性循环［8］。

除孕前肥胖外，孕期体重不恰当增加及身体成分尤其是体脂含量增加，也是诱发胰岛素抵抗及GDM的危险因素。从孕前到孕晚期，无论孕前体重，GDM患者脂肪含量均显著高于NGT且增加幅度更大，肥胖孕妇脂肪含量增加可达2.0~13.1 kg［8］。GDM及肥胖孕妇所生新生儿体重更大的原因也是体脂含量高，而不是瘦体重多。瘦体重含量通常与遗传相关，而体脂含量主要与宫内环境相关。因此，孕前控制体重，孕期合理体重增加，对改善母体孕期代谢异常及胎儿宫内环境，有重要意义。

2.多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）：

PCOS患者不一定都肥胖，但由于睾酮水平升高，无论是否肥胖，PCOS患者内脏脂肪都增加，脂肪分解及游离脂肪酸增加，引起胰岛素抵抗及代谢异常。代偿性高胰岛素血症反过来又增加脂肪合成及炎症因子释放，进一步加重胰岛素抵抗［9］。相对于正常人，PCOS患者更容易在孕期体重增加过多，显著增加GDM风险［10］。

无论有无妊娠需求，PCOS患者均有较高的糖代谢异常风险，孕前可能已存在糖尿病前期或较轻的2‌型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM），建议已知病史的育龄女性孕前评价糖代谢状况。如果孕前血糖正常，建议第一次产检时评价糖代谢，如仍正常，则24~28周再次评价。

3.肠道菌群变化：

肠道是一个庞大的内分泌器官，对正常人、肥胖、糖尿病前期、糖尿病患者肠道菌群的区别已有较深入的理解。近年来，肠道菌群与胰岛素抵抗及GDM的关系，日益被关注。从孕早期到孕晚期，肠道细菌丰度及分布发生着显著变化，提示肠道菌群参与母体代谢；孕晚期GDM与正常孕妇肠道菌群不同，表现为有益菌减少，有害菌增加［11］。提示细菌丰度及分布的变化，可能参与胰岛素抵抗及GDM发生。孕早期开始补充益生菌可能减少GDM发生风险，也可降低GDM患者胰岛素抵抗及空腹胰岛素水平［12］。但并非所有研究结果均一致，因此，关于肠道菌群对孕期胰岛素抵抗及GDM发生的作用，还有很多未知需要探索。

4.遗传因素：

1级亲属T2DM史是GDM的危险因素。孕期胰岛素抵抗遗传易感性与肥胖、PCOS、GDM和（或）T2DM均有关。

5.年龄：

2019‌年国际糖尿病联盟第9版世界糖尿病地图［13］显示，随年龄增加，孕期高血糖患病率增加，20~24‌岁增加约10%，25~29‌岁增加14%，30~34‌岁增加17.5%，25~39‌岁增加24%，40~44‌岁增加29.5%，45~49‌岁增加37%。增龄伴随器官功能减退，还与体重增加、身体成分如体脂含量增加密切相关，从而增加胰岛素抵抗及GDM发生风险。生育政策改变后的我国，高龄孕妇增多，孕期代谢性疾病尤其需要关注。

6.早期生命经历对后来胰岛素抵抗及代谢相关疾病的影响：

著名的DOHaD理论即成年疾病胎儿起源学说，揭示了宫内不良环境暴露对人一生的影响。无论是宫内营养缺乏还是过剩，均增加子代青少年或成年期糖耐量异常、T2DM、心血管疾病、肥胖等代谢相关疾病的风险。如果女孩曾暴露于宫内不良环境中，成年后在孕前或孕期发生代谢性疾病的风险也高，此即“外婆效应”。因此，最早的代谢性疾病预防，是在孕期，在宫内。

1998‌年发表了一项有里程碑意义的研究［14］，研究者随访了二战时出生的孩子，对比经历了荷兰“饥饿冬天”与未经受饥饿两组人，发现曾暴露于宫内饥饿环境的子代，尤其是孕中、晚期经受了饥饿的人，糖耐量试验2 h血糖更高。类似地，低出生体重儿在之后的人生中，代谢性疾病风险也高，但低于宫内饥饿。另一面，宫内高糖暴露和（或）母亲肥胖（宫内营养过剩），显著增加子代包括胰岛素抵抗在内的代谢相关疾病风险，且对女孩的影响更大［15］。还有，母亲吸烟与子代胰岛素抵抗、T2DM及高血压也具有因果性相关关系，但相关性弱于母亲超重或肥胖［16］。

为什么生命早期暴露会增加后来代谢性疾病风险？目前认为，表观遗传学在代与代的疾病传递中发挥重要作用，DNA甲基化、组氨酸修饰、染色质修饰蛋白等均可改变非编码RNA表达及调节。无论是宫内营养缺乏或营养过剩，均发生表观遗传学改变，且导致“表观遗传记忆”，建立生命早期暴露与子代后来代谢性疾病之间的病生理连接［17］。

因此，虽说GDM多在孕中晚期诊断，但代谢异常的种子，早在孕前就已经种下，甚或孕妇自己在母亲子宫里的时候，就已经种下。

7.其他：

如种族（西班牙裔、亚洲人、印度人等GDM风险高）、维生素D不足或缺乏等，都可能对孕期胰岛素抵抗及GDM发生发挥作用。运动可改善胰岛素抵抗，降低GDM发生风险（孕前及早孕期），反之亦然。

四、充分认识GDM发病机制的异质性

虽然肥胖是胰岛素抵抗及GDM最强的预测因子，但并非超重或肥胖孕妇均发生GDM，也不是孕前体重正常孕妇都不发生GDM；并非GDM患者产后都发生糖代谢异常，发生了的也不一定是同样的异常类型；不同的种族、地区、饮食习惯都可能影响GDM发生。这提示GDM存在发病机制上的异质性，认识这样的异质性，对认识GDM、指导治疗及判断预后都有帮助。

Powe等［18］发现，GDM是胰岛素抵抗和（或）胰岛β细胞功能不足共同作用的结果，其中胰岛素抵抗发挥更普遍作用。GDM患者中，51%以胰岛素抵抗为主，30%以胰岛素分泌不足为主，18%二者兼而有之，为混合型。胰岛素抵抗组体重更大、脂联素水平更低、胎儿体重更大，与GDM相关的不良结局也更多，而分泌不足及混合组体重与正常妊娠无显著差异、胎儿体重及妊娠结局也类似。这样的异质性，并非孕期才发生。有研究显示，体重匹配后，那些孕前血糖正常、孕期发生GDM的患者，与孕前孕期血糖均正常的孕妇比较，她们孕前就已经存在胰岛素敏感性下降，孕期进一步加重且随孕周进展而进展［4］。换言之，发生GDM的患者，孕前就存在亚临床代谢异常。虽说无论孕前体重如何，孕期胰岛素敏感性都会较孕前下降50%左右，超重或肥胖孕妇的胰岛素敏感性均差于偏瘦或正常体重孕妇。因此，认识GDM发病机制的异质性，对更早识别并干预高危人群有重要意义。

综上所述，正常妊娠存在生理性胰岛素抵抗。GDM通常伴更重的胰岛素抵抗和（或）胰岛β细胞功能代偿不足，而且存在发病机制上的异质性。肥胖是胰岛素抵抗及GDM最强风险因子，通常孕前就已存在不同程度的胰岛素抵抗及慢性炎症状态，孕期进一步加重导致GDM。孕前体重正常或偏瘦的GDM患者，则以胰岛β细胞功能不足为主，可能孕前就已存在，且产后更容易发生T2DM。

参考文献  略

来源：中华糖尿病杂志