南京邮电大学汪联辉、高宇：磁场、超声波助力纳米组装体加速溶栓

来源：高分子科学前沿

血管阻塞性疾病是全球致死率最高的疾病，严重威胁人类健康。临床治疗的时效性显著影响患者的治愈率及预后生活质量。然而当前溶栓药物如组织纤溶酶原激活剂（tPA）存在体内半衰期短、靶向差、血栓穿透能力弱等缺陷，严重制约溶栓的速率和效率。最近，南京邮电大学汪联辉、高宇等人开发设计了一种可穿透血栓的精准溶栓药物递送策略，可以在短时间内完成血栓靶向并协助溶栓药物进入血栓内部，显著增加溶栓药物作用位点从而加速溶栓。一方面受制于其抑制剂，tPA在血液中的半衰期仅有约5分钟；同时靶向能力弱，能够结合到溶栓位点的有效tPA浓度极低。另一方面，血栓由大量的纤维蛋白及血小板、白细胞、红细胞组成，其致密的三维网状结构阻碍了溶栓药物向其内部扩散，因此临床治疗时呈现出由边缘向内部的逐级溶栓方式。显然，加速溶栓取决于提高溶栓药物递送效率及改善药物在血栓内的扩散。针对上述问题，该研究将磁性氧化铁纳米颗粒及装载tPA的介孔二氧化硅纳米颗粒通过弱的相互作用自组装于气液界面，形成了具有磁场、声场双重响应的载药纳米组装体（图1B）。该纳米组装体将溶栓药物紧密包裹于其纳米颗粒壳层内，保护了tPA的活性；通过磁场可将纳米组装体引导至血栓处；超声诱导气核振动释放载药颗粒，并使载药颗粒获得动量，随着产生的微流跨过障碍进入血栓内部（图1A）。图1纳米组装体的合成及加速溶栓示意图纳米组装体保护药物活性及靶向血栓通过将tPA先装载于介孔二氧化硅纳米颗粒，再与氧化铁纳米颗粒自组装形成壳层的方式可有效防止tPA到达血栓前的泄漏，将tPA的半衰期由5分钟延长至60分钟。纳米组装体由纳米颗粒壳层和空气核组成，因而具有超声造影的功能。小鼠腿静脉血栓模型的超声成像表明纳米组装体可通过磁场靶向富集与血栓处，其富集效率相较于对照组提高了2.6倍（图2）。图2小鼠腿静脉血栓模型超声成像评估纳米组装体靶向血栓能力溶栓药物血栓穿透及溶栓效率评估在小鼠腿静脉血栓模型中，纳米组装体可显著提高tPA的溶栓效率，其治疗12小时后残留栓块相较于tPA治疗组降低了67.5%（图3C和D）。治疗3小时，纳米组装体已实现完全溶栓，而tPA治疗组12 小时仍未实现完全溶栓（图3B）。腿静脉血栓切片显示，未施加超声，纳米组装体主要集中于栓块外周；施加超声后，释放的纳米颗粒分布于栓块内部。图3小鼠腿静脉血栓模型评估纳米组装体溶栓效率及血栓穿透纳米组装体安全性评估纳米组装体经静脉注射后，未对小鼠主要器官及血常规主要指标造成影响。纳米组装体可显著抑制tPA的脱靶效应，不会造成tPA引起的凝血异常。同时引发纳米组装体振动的低能量超声不会引起气核的空化现象，因此不会对血管组织造成损伤。图4纳米组装体安全性评估总结：本文研究者提出的可穿透血栓的精准溶栓药物递送策略可显著提高溶栓效率和速率，在急性血栓治疗领域具有广阔的前景。