风湿免疫疾病“免疫调节”治疗理念的探索之路——访山西医科大学第二医院风湿免疫科李小峰教授

来源：中华医学信息导报

► 李小峰 教授

编者按：7月11-12日，2020中国免疫学会临床免疫分会年会线上会议召开。为期2天的会议，大咖众多、精彩纷呈、干货满满，在线参会人数高达1.5万人次。山西医科大学第二医院风湿免疫科李小峰教授在会上作了重要报告，近日记者就风湿免疫疾病中免疫调节治疗理念的探索情况对李小峰教授进行了专访。

过去人们通常认为风湿免疫疾病是免疫功能过强引起的，如淋巴细胞增多造成的免疫系统过度反应。但后来临床上发现部分风湿疾病患者的淋巴细胞并无明显升高，应用免疫抑制剂治疗后许多患者免疫功能低下，引发感染，最终死亡，反而停用免疫抑制剂的患者生存率更高。

2008年，我们对风湿免疫疾病患者的免疫细胞进行检测后发现，部分患者的B细胞、CD4+T细胞和CD8+T细胞等免疫细胞水平是降低的，不能继续应用免疫抑制的方法治疗，因而提出了“周期联合免疫调节治疗”的新思路。而新治疗观念的应用大大减少了免疫抑制治疗引发的感染，降低了疾病死亡率，为以后风湿免疫疾病的研究开辟了新方向。

2016年，我们对类风湿关节炎及系统性红斑狼疮患者的免疫细胞进行绝对计数后发现，风湿免疫疾病患者Treg细胞显著减少，Th17细胞变化不明显。此外，系统性红斑狼疮初治患者的免疫细胞水平比接受免疫抑制治疗后的患者还要低。这与之前人们对疾病的认识完全不同。

前期研究结果表明，风湿免疫疾病是Treg细胞减少导致的免疫耐受缺陷造成的，而非Th17细胞增加引起的免疫功能过强所致，继续采用免疫抑制治疗，会使原本未增多的Th17细胞减少，使原本就减少的Treg细胞更少甚至消失。这种过度的免疫抑制不仅在近期增加感染机会，还会增加远期肿瘤的发生率，是造成部分风湿病患者死亡的头号原因。因此，风湿免疫疾病的治疗应从“免疫抑制”转变为“免疫调节”，促进Treg细胞生长，诱导和重建自身免疫耐受。

IL-2研究显示，Treg细胞较低的风湿病患者接受IL-2注射治疗5 d后，Th17细胞及Treg细胞均有所增加，但Treg细胞增加更显著。自IL-2应用后，李小峰所在科室风湿病患者死亡率大大降低（从3.5%降至0.1%），但使用IL-2治疗也有不少缺点：半衰期较短，不能长期维持疗效；升高Treg细胞水平的同时也能促进Th17细胞生长；注射给药不便，患者依从性较差。虽然使用IL-2治疗不尽完美，但其仍是风湿免疫病治疗中里程碑式的进步，它验证了免疫调节治疗理念的正确性，并且对于急危重症的免疫功能低下患者，IL-2发挥着必不可少的作用。

雷帕霉素 经查阅文献得知，雷帕霉素可通过抑制mTOR受体活性,抑制Th17细胞生长的同时促进Treg细胞生长,是一种双向免疫调节剂。因此，国内开展了雷帕霉素治疗类风湿关节炎等风湿免疫性疾病的前瞻性临床试验研究，并取得了很好的疗效。目前，国内正在进行一项有关雷帕霉素治疗系统性红斑狼疮的真实世界研究，以得到更高质量的循证医学证据支持。

二甲双胍 二甲双胍与雷帕霉素的作用机制类似，但二甲双胍对胃肠道刺激较大，易引起低血糖。因此，经济条件允许的情况下建议首选雷帕霉素治疗。

全反式维A酸（维A酸） 肠道内的树突状细胞可摄入体内维生素A，并将其转变成维A酸。维A酸亦能够抑制Th17细胞生长，促进Treg细胞生成，与雷帕霉素联合使用，疗效更好、更稳定，且能够减少两种药物使用剂量，减停免疫抑制剂，有望成为免疫抑制剂的替代治疗。若服用维A酸后出现头痛等不良反应，可以通过补充原料维生素A，代替直接服用维A酸。

骨化三醇（维生素D3） 调节Th17/Treg细胞平衡的同时促进钙吸收。

辅酶Q10、硫辛酸 两者具有抗氧化作用，可通过改变氧化压力调节Th17/Treg细胞平衡。

免疫调节理念的提出为风湿免疫性疾病的治疗开拓了广阔的研究领域（包括新治疗靶点和药物），为实现调节免疫平衡的同时避免免疫抑制相关不良反应（如感染、肿瘤）、实现疾病长期缓解带来了曙光。但上述药物均属于对症治疗药物，目前仍缺乏针对病因的治疗方法，以做到从源头上解决问题。这需要进一步探索Th17细胞升高、Treg细胞降低的机制。

树突状细胞（DC细胞）广泛分布于胃肠道黏膜中，作为机体功能最强的专职抗原提呈细胞，DC细胞在调节Th17细胞/Treg细胞的平衡中发挥着重要作用。研究显示，肠道微生态紊乱可引起肠道黏膜屏障受损，影响黏膜下层DC细胞，进而导致Th17细胞增多、Treg细胞减少。

在临床工作中发现，60%以上的风湿疾病患者有胃肠症状，如便秘、腹泻、腹胀、呃逆等。通过甲烷氢呼气试验可以了解小肠细菌的异常生长情况。调查显示，接近70%的风湿免疫疾病患者存在小肠细菌过度生长（正常人约为8%～12%）。这并非偶然现象。

为维持肠道微生态平衡，首先需要严格调节饮食，摄入过多碳水化合物（如主食、甜食和土豆等）可促进肠道有害细菌生长，而食用富含膳食纤维的蔬菜，可改善肠道菌群组成，促进肠道蠕动，有利于维持肠道微生态平衡；其次，增加膳食纤维摄入的同时可适当补充益生菌。研究显示，增加特定的肠道益生菌比其他短链脂肪酸产生菌产生的短链脂肪酸更多，而短链脂肪酸可促进Treg细胞增殖活化，有助于调节Th17/Treg细胞平衡。

令人欣喜的是，经调查显示，若患者依从性较好，经过饮食调节，甲烷氢呼气试验转阴率明显升高，可达70%；炎症指标，如IL-17、IL-10、IL-4、γ-干扰素、肿瘤坏死因子等也有所改善；约25%的系统性红斑狼疮患者可停止使用激素治疗。饮食调节疗效显著，但还需进一步循证医学依据证实。

此外，加强运动锻炼，保证充足的睡眠也有助于维持肠道微生态平衡。

调节肠道微生态有望替代较昂贵的生物制剂治疗，实现无激素治疗、减少免疫抑制剂的应用，并且能做到从源头上预防并治疗疾病，现已成为国内外研究热点。由多名领域内专家撰写的《免疫微生态学》即将出版，相信能够使读者更全面、更系统地了解肠道微生态与免疫调节之间的密切联系。

小结

免疫调节治疗理念新硎初试，但仍需要进行大量相关研究，获取更多的循证医学证据。颠覆治疗理念并非一朝一夕就能达成，尽管令人不可思议，但这是客观事实。随着研究的深入、会议宣讲、《免疫微生态学》等相关书籍的出版，新治疗理念的普及指日可待。

（文/姜帅）

编辑：邢辰

排版：刘凯