关于Science“基因型到表型”的研究

来源：BioArt

基因组测序技术的进步加速了人类遗传学领域的进展。利用对个体和群体进行全基因组范围的研究，对于常见的复杂疾病，即多种遗传和环境影响共同增加疾病风险的疾病，数千种遗传易感性变异已经确定了。转化医学（Translational Medicine）是将基础医学研究和临床治疗连接起来的一种新的思维方式，需要通过大规模数据生成，开发高级计算工具包来处理丰富的信息，也包括伦理、法律、社会和经济方面的问题，有效地将基因组学整合到临床实践中。

利用对基因组信息的理解来预测一些罕见的单基因疾病病人的精准治疗方案，已经运用在临床上。例如，伊伐卡托（ivacaftor）是一种通过作用于囊性纤维化跨膜电导调节通道的药物，获准用于4 - 5%的具有特定门控突变的囊性纤维化患者。癌症研究也正在根据肿瘤突变来制定靶向治疗。例如，嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)免疫治疗等个性化治疗方案【1】。

近期，来自英国桑格研究院的Eleftheria Zeggini等人在Science 上发表综述Translational genomics and precision medicine: Moving from the lab to the clinic。在这篇综述中，几位作者主要关注复杂疾病的遗传学，并探讨如何更好的将基因组信息运用到临床治疗以改善人类健康。

基因研究在临床上的应用主要在三个方面：

一、利用基因组信息实现精准医学

复杂疾病的遗传学研究最直接的临床作用就是帮助确定最有效的治疗方案和排除会有不良反应的治疗方案。通过遗传学研究包括药物基因组学（识别影响药物动力学的基因突变）和内表型（潜在的疾病发生学），即使是相同的诊断也能获得不同的最佳治疗方案。

虽然美国和欧洲已经建立了推动精准医疗的议程，但进展相对较慢。一个最大限制就是治疗反应总是根据临床最终结果，而没有好的生物指标。另一个挑战是评估药物反应的药物依从性差，至少有四分之一的患者没有按照医嘱服药。尽管存在这些挑战，一些药物反应的遗传标记已经出现，例如人白细胞抗原 (HLA) -C*06:02与银屑病生物治疗反应的关系，HLA- drb1与类风湿关节炎严重程度、死亡率和生物药物治疗反应的关系。未来的精准医学研究将在药物基因组学研究和内表型研究的基础上，考虑无应答和不依从的影响。并且，使用生物标志物而不是临床终点代表治疗结果，能更客观，更密切地反映每个患者的潜在生物学过程【2】。

二、 利用功能基因组学可发现新药靶点

复杂疾病的全基因组关联研究(GWAS)已成功地确定了特异序列变异与相关表型之间的可靠关联。GWAS信号越来越多地涉及编码已知药物靶点的基因。这有助于GWAS识别潜在的新的药物靶点和实现药物再利用。GWAS目前包含来自4000项研究的约138,000个基因和疾病的关联信息。但是在包含多个基因的多个突变下，确定哪一种基因受到调控，哪一种变体起作用，仍然是一个挑战。

相同的基因突变在不同细胞类型和不同刺激条件下对基因表达的调控是不同的。因此，跨多个细胞组织和刺激条件的多组学分析的出现有助于解决这一问题。例如，最近建立的人类细胞图谱 (Human Cell Atlas，HCA) 利用新兴的单细胞“组学”和完整组织方法学生成人类所有细胞基因图谱。不过，与细胞表型相结合的高通量筛选和遗传操作等技术还需要加速发展。另外，访问特定的人体组织也是一个挑战。然而，人类诱导多能干细胞的体外分化 (induced pluripotent stem cells，iPS) 实验的建立得以在特定类型细胞中研究疾病相关突变【3】。

总之，对不同组织和不同细胞进行基因组学分析，有助于更好的将GWAS转化为治疗方案。

三、 利用基因组信息可对疾病进行预测、预防和预后

常见的复杂疾病风险可能由多达数千个变异引起，促使多基因风险评分的发展，以预测发生疾病的可能性。基因风险等级 (Genetic risk scores，GRSs) 是由变量的数量、这些变量在人群中的频率、变量的权重和环境风险因素共同决定的。Khera等人的一项研究表明，对五种常见疾病用GRSs评分，约20%的人口患一种或多种常见疾病的风险增加了三倍，这与罕见的高外显率致病变异所带来的风险水平相当。这个说明：利用GRSs评估的疾病风险确实真实可靠【4】。

GRSs作为一种复杂疾病的预防策略，在人群遗传筛查中的作用取决于被调查疾病的频率以及相关变异所带来的遗传风险。它可能对高度流行的复杂疾病有用，比如冠状动脉疾病。然而，对于一些患病率较低的复杂的多基因疾病，即使在最高的遗传风险下也有可能不患病。以老年性黄斑变性为例，两个遗传易感性变异使疾病发展的风险增加了50倍。然而，只有20%的患者携带高风险的遗传变异，80%来自那些遗传风险较低的患者。这个说明：除了基因组的风险因素，其他有效的风险因素还有待发掘【5】。

对于常见的复杂疾病，如中风和冠心病，遗传和环境因素都是导致疾病风险的因素，环境因素的影响更大。这就意味着那些具有高致病遗传风险的人仍然可以通过改变环境来缓解疾病。例如，无症状的一级类风湿关节炎患者，通过戒烟和保持更好的口腔卫生这两个环境因素可以有效的缓解疾病的发展。这个说明：GRSs测试还需要考虑病人的生活环境。

但是，GRSs还有需要进步的地方。迄今为止大多数GRSs的数据来自欧洲先祖，虽然有一定的概括性。但是，祖先的差异，小等位基因变异频率的差异以及生活环境的差异都会降低GRSs的预测能力。如果要将GRSs纳入临床决策或公共卫生干预，那么开发针对祖先和人口特异性的GRSs对于确保患者的最佳利益至关重要。