中科院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心研究员袁钧瑛领导的团队发现，RIPK1的活化可在神经退行性疾病小鼠模型以及人类阿尔茨海默氏症（AD）和脊髓侧索硬化（ALS）的疾病样本中被检测到。同时，抑制RIPK1活性可减轻神经退行性疾病小鼠模型中的炎症及神经细胞死亡。8月24日，这项重要成果在线发表于《细胞》杂志。
AD、ALS、额颞叶痴呆（FTD）等神经退行性疾病与衰老相关。神经退行性疾病与基因突变有着密切关联，但人们并不清楚基因突变如何与衰老相互作用诱导神经退行性疾病发生。
研究人员此次发现了细胞死亡信号通路中的关键调节因子RIPK1在神经退行性疾病中的重要作用。RIPK1是“受体作用蛋白激酶”家族成员之一，负责细胞凋亡、细胞坏死、细胞炎症等重要生理过程的开启与调控。研究发现，ALS风险基因TBK1能直接结合到细胞死亡复合物中磷酸化修饰RIPK1，进而抑制RIPK1的激活以及伴随的细胞程序性死亡。在TBK1缺失的情况下，RIPK1从被抑制的状态中得以解脱，因此在肿瘤坏死因子的刺激下更容易激活并引发细胞死亡。
这一现象完美阐释了TBK1缺失小鼠胚胎致死的原因。当RIPK1激酶活性缺失时，TBK1缺失的小鼠便能很好地存活。RIPK1作为死亡信号调控的关键因子，其活性受到多种蛋白的调节。
研究人员通过分析发现了一个有趣的现象，即另外一个RIPK1的抑制因子TAK1在TBK1缺失时活性增加，增强了对RIPK1的抑制作用，从而在一定程度上弥补了TBK1缺失导致的后果。
“TBK1的基因突变是导致一部分家族性ALS/FTD的重要因素，但大部分TBK1突变的携带者仍在60岁之后发病，暗示了衰老在TBK1突变引发ALS/FTD的过程中起到了重要的推动作用。”袁钧瑛告诉《中国科学报》记者，“我们重点研究了衰老如何在TBK1部分缺失的情况下促进ALS的发生，并且分析了青年与老年人额叶皮层的基因表达变化，发现另一个RIPK1的抑制因子TAK1在老年人脑中表达量显著降低。”
该现象提示，衰老导致TAK1对于RIPK1的抑制作用逐渐降低。因此，在TBK1部分缺失的人群中，衰老导致的TAK1下降与TBK1的缺失有叠加作用，进一步促进RIPK1的活化并导致神经退行性疾病发生。
进一步的小鼠实验发现，抑制RIPK1的活性能很好地挽救所有的ALS/FTD疾病症状与行为学变化，RIPK1的过度活化才是ALS/FTD发病的关键因素。该发现进一步证明RIPK1是治疗ALS/FTD的重要靶点。
来源：中国科学报
