《自然》：发现了逃避中和抗体的新冠病毒刺突蛋白突变体

来源：生物谷

中和抗体是对许多病毒的适应性免疫的关键组成部分，这些病毒可以由自然感染或接种疫苗引起。抗体也可作为重组生产的蛋白质或疗养血浆给药，以赋予预防或治疗中的被动免疫状态。考虑到SARS-CoV-2的出现以及随之而来的灾难性的COVID-19大流行，目前迫切需要干预措施来阻断SARS-CoV-2的复制和传播，被动给药的抗体是目前最有希望的治疗性和预防性抗病毒药物之一。了解SARS-CoV-2的中和抗体反应对于通过接种疫苗引起有效和持久的免疫力至关重要。

研究发现，利用一种重组嵌合型报告病毒，可以很容易地选择功能性SARS-CoV-2 S蛋白变异体，该变异体具有在受体结合结构域（RBD）和N端结构域中的突变，可赋予对单克隆抗体或恢复期血浆的抗性。SARS-CoV-2 S变异体对常见的中和抗体具有抵抗能力，耐药的SARS-CoV-2变异体的出现可能限制单克隆抗体的治疗作用，通过对SARS-CoV-2变异体研究，可以通过使用针对不同中和性表位的抗体组合来减轻这种限制作用。

最近的研究表明，在SARS-CoV-2感染中，常常会引起识别SARS-CoV-2受体结合域(RBD)相关、强效中和的单克隆抗体。这些抗体在临床治疗和预防SARS-CoV-2感染方面具有巨大潜力。从COVID-19恢复期中分离出的低水平的体细胞超突变和类似抗体（例如基于IGHV3-53的抗体）表明，强效中和反应应很容易被激发出来。

但是，仍然有相当一部分COVID-19恢复期患者，包括一些已经克隆出有效中和抗体的患者，其血浆中和活性水平很低。自然SARS-CoV-2感染往往不能诱导b细胞充分扩张和成熟，从而产生不能产生高滴度中和抗体。以上研究暗示了SARS-CoV-2可能存在一定的变异体，从而存在逃避中和抗体，但SARS-CoV-2可能逃避中和抗体的程度和速度尚不清楚。

7月28日，纽约洛克菲勒大学的科学家在Nature发文称他们发现了SARS-CoV-2刺突蛋白的突变体。在这里，我们描述了一种重组嵌合病毒方法，可以快速生成和评估逃避抗体中和的SARS-CoV-2 S突变体。

研究表明，在体外可以很容易地产生对恢复期血浆或rbd特异性单克隆抗体产生耐药性的突变。值得注意的是，这些抗体抗性突变在自然种群中出现的频率很低。使用靶向RBD上不同表位的候选单克隆抗体组合(具有不重叠的耐药突变)可以抑制抗体耐药的出现。

逃避中和抗体的SARS-CoV-2 S蛋白突变体筛选

A. 在中和抗体或血浆存在的293T/ACE2(B)细胞中，编码SARS-CoV-2 S包膜糖蛋白和GFP报告基因(rVSV/SARS-CoV-2/GFP)的具有复制能力的VSV衍生物连续传代实验概述。

B. rVSV/SARS-CoV-2/GFP 1x106 PFU感染的293T/ACE2(B)细胞在含有和不含有单克隆抗体C121培养皿中

C. 矩形标注的图示表明具有一定抗体抗性的病毒的单个斑块。

目前，采用新冠病毒康复患者的血浆用于新冠病毒的治疗也是当下的医疗手段之一，这主要是因为感染新冠并康复的患者血液中含有大量中和新冠病毒的抗体，能够有效的阻断新冠病毒与其受体的结合，但如果SARS-CoV-2病毒一旦突变，其抗体中和效果可能变差甚至不能发挥作用。因此，能够及时发现SARS-CoV-2的突变体，对新冠病毒治疗和疫苗研发非常关键。