JAMA揭示：重度新冠肺炎的年轻人中或存在遗传变异

来源：生物谷

COVID-19的临床表现包括无症状、上呼吸道轻微症状以及严重的致死效应。在确诊COVID-19的患者中，有5%会出现急性呼吸道炎症反应（ARDS）。此前很多研究揭示了与COVID-19重症相关的风险因子，包括年龄（老年人）、性别（男性）、高血压、糖尿病、肥胖等。但目前仍没有与COVID-19重症有关的遗传因子得到揭示。

年轻的COVID-19患者出现严重症状的概率极低。来自荷兰国家公共健康研究所的数据显示：仅有3.5%的COVID-19住院患者年龄在35岁以下，其中死亡的7名患者中有6名为男性，这也显示了男性COVID-19患者的重症风险。

7月24日， 一项发表于《JAMA》的研究中，来自荷兰Radboud大学医学中心的研究者们调查了年轻男性重症患者，尤其是亲兄弟的遗传背景以及其临床症状特征，从而揭示了遗传背景与COVID-19症状严重程度之间的关系。

患者临床症状

患者II-1来自1号家族，是一位32岁的荷兰血统男子（图1A），表现为呼吸困难和缺氧，CT扫描显示肺部双侧弥漫性毛玻璃样混浊。入院当天患者即送至ICU进行无创供氧，后续进行了插管机械通气治疗。在重症监护病房（ICU）中待了11天后，他的病情明显好转，并于第16天从ICU转移到普通临床病房继续治疗。

然而，在第20天，患者出现了呼吸困难和胸痛症状。在接受了为期9天的治疗后，患者最终病情好转并且出院继续在家中接受康复治疗。

他的29岁的兄弟，即来自1号家庭的患者II-2，也感染了SARS-CoV-2。因严重的COVID-19引起的继发性细菌感染而导致收缩压下降，表现尖峰性发热和休克。两位患者的父母双方均患有轻度至中度的呼吸道症状，其中父亲测试SARS-CoV-2呈阳性。

来自2号家庭的患者II-1是一名21岁的非洲血统男子，病史不明显。肺部X线计算机断层扫描显示，肺部双侧弥漫性毛玻璃样混浊，以及其它细微的肺栓塞症状。由于可能出现呼吸功能不全，患者最初通过鼻插管接受高流量氧气治疗。

随后，由于呼吸肌衰竭，患者在ICU中接受插管并进行机械通气治疗。呼吸改善11天后，患者成功拔管，随后被送往临床病房进行进一步的医学康复。他的弟弟，来自2号家庭的23岁患者II-2，也患有严重的COVID-19并被送入ICU接受治疗。接受插管机械通气治疗9天后出院转移至普通临床病房。

外显子测序揭示TLR7突变与COVID-19重症之间的联系

TLR7是天然免疫反应中的关键信号识别元件。外显子测序结果表明位于X染色体上的TLR7基因是最有可能影响COVID-19症状严重程度的遗传因子。

检测结果表明，I号家庭的患者II-1出现了TLR7 基因4核苷酸缺失突变，同样的突变也发生在该名患者的弟弟II-2患者体内。两位患者的母亲，即1号家庭的I-1存在杂合突变。类似地，作者发现2号家庭的患者II-1出现了TLR7的错义突变。

进一步，作者通过检测患者血液细胞中TLR7基因的表达情况，发现患者血液样本中几乎没有TLR7基因的表达。相比正常人来源的PBMC在受到TLR7配体（imiquimod）刺激后出现了TLR-7表达量的增强，相反地，患者来源的PBMC则没有出现上述上调效应。以上结果表明，患者的重症特征与TLR-7突变之间可能存在一定程度的联系。

TLR7信号参与抗SARS-coV-2免疫反应

上述检测到的TLR7突变导致了信号下游IFN相关基因表达水平的异常。具体而言，在接受imiquimod刺激之后，1号家庭II-1患者来源的PBMC中IFNb、IRF7、ISG15表达量水平上升。另一方面，2号家庭II-2患者来源的PBMC在接受刺激后下游相关基因的表达则明显受到抑制。

所有患者来源的PBMC在受到imiquimod刺激之后，IFN- γ的产生均受到了影响。然而在受到真菌C albicans感染之后其IFN- γ的产生维持正常水平，表明上述PBMC表达IFN-γ的能力本身并不存在缺陷。

基于上述病例分析，作者认为TLR7介导了COVID-19患者产生I型以及II型IFN的关键。由于此前动物模型研究表明TLR7对于抗MERS，SARS感染免疫反应具有重要作用，因此该研究成果进一步证实了TLR7对于宿主抵抗冠状病毒感染的重要意义。