肠道菌群通过I型干扰素途径抑制甲病毒感染

来源：BioArt

基孔肯雅病毒（Chikungunya virus,简称CHIKA）是一类蚊虫传播的甲病毒【1-3】。病毒血症是甲病毒的主要致病原因，但是，影响甲病毒在宿主中荷毒量的因素仍旧不得而知。在CHIKA传播的早期阶段，固有免疫应答起到关键性作用。CHIKA的复制，可以诱导人类和小鼠血清中I型干扰素（IFN）的高表达【4,5】，并且，单核细胞很可能参与其中【6-8】。另外，有多项报道指出，肠道菌群可以调控宿主的I型干扰素应答。抗生素清楚菌群的小鼠和无菌小鼠中，I型干扰素通路的抑制与致病菌感染性增强呈现相关趋势。当然了，肠道菌群，免疫细胞相关信号，以及宿主对特定病原菌的识别和应答，这三者之间的关系以及相互作用机制，仍旧知之甚少。

2020年7月14日，来自美国华盛顿大学的Michael S Diamond研究组在Cell 上发表题为The Intestinal Microbiome Restricts Alphavirus Infection and Dissemination through a Bile Acid-Type I IFN Signaling Axis的文章，发现肠道菌群可以通过I型干扰素信号来影响甲病毒感染进程。

首先，作者研究肠道菌群与甲病毒感染之间的关系。作者通过给小鼠口服抗生素清除小鼠菌群后，再皮下注射CHIKV。作者发现，清除菌群的小鼠，其CHIKV荷载量远远高于对照小鼠，在血清和脾脏中也发现了CHIKV。为了进一步确认肠道菌群在其中的关键作用，作者同样采用上述设计，并加入一组粪便转输组，作者发现，小鼠清除菌群后，再通过粪便转输回复肠道菌群，其CHIKV荷载量与对照组类似，血清和脾脏中也没有发现CHIKV。这些结果都说明，清除肠道菌群可以显著增加小鼠的CHIKV荷载量。

接下来，作者研究产生这一现象的具体细胞和分子机制。作者发现，在抗生素清除肠道菌群的小鼠中，病毒主要富集在外周血液白细胞中。作者通过流式细胞术进一步分析各类白细胞情况，发现CD11b+CD115+Ly6G– 单核细胞的病毒荷载量最高。接下来，作者在清除小鼠菌群的同时清除Ly6Chi 单核细胞，发现其病毒血症程度与对照小鼠类似，远低于单单清除菌群的小鼠。这些结果说明，肠道菌群可以一定程度抑制CHIKV感染单核细胞，从而影响病毒血症的感染早期阶段。

再下来，作者通过单细胞测序技术，发现清除肠道菌群可以有效降低外周血液单核细胞I型干扰素刺激基因（ISG）的诱导水平，从而增加甲病毒的感染效率。作者猜测，ISG应答减弱，很可能是由于来自pDCs的I型干扰素信号的缺失所导致的。为了证实这一猜测，作者通过anti-PDCA-1 中和抗体清除小鼠体内的pDCs，作者发现，清除了pDCs的对照小鼠，CHIKV荷载量和病毒血症严重程度都显著提高，而I型干扰素水平却明显降低；而同时清除菌群和pDCs的小鼠，其CHIKV感染水平，单核细胞水平，以及I型干扰素水平，都没有发生明显变化。这些结果都说明，肠道菌群清除后，pDCs的I型干扰素水平随之变化，从而影响CHIKV的感染程度。

最后，作者研究干预肠道菌群，是否可以改善CHIKV的感染。作者发现，在菌群清除小鼠中转输正常粪便，可以有效降低CHIKV的感染，而转输无氧菌群，则没有此保护功能。作者比较了两类菌群的差异，发现，转输正常粪便的小鼠肠道中含有大量的梭状芽孢杆菌C. scindens ，并且，作者在菌群清除小鼠中直接转输C. scindens ，CHIKV感染能力显著下降。与此同时，作者还发现血清中I型干扰素水平显著上升。这些结果说明，在小鼠肠道中植入单一的共生菌C. scindens ，就可以降低CHIKV的感染程度。另外，C. scindens 可以将一级胆酸催化生成二级胆酸，这也是C. scindens 的主要代谢产物之一，作者发现，给菌群清除小鼠口服胆酸DCA，同样也可以达到降低CHIKV感染的效果。

综上所述，作者发现，清除肠道菌群的小鼠甲病毒CHIKV的感染程度更为严重。菌群的改变，影响pDCs的I型干扰素信号，进而影响单核细胞的ISG，从而影响CHIKV的感染程度。另外，共生菌C. scindens 以及其代谢产物DCA，可以显著恢复I型干扰素介导的CHIKV感染抑制作用。