我国学者揭示胆汁酸受体配体识别和激活的独特机制

来源：中国病理生理学会

在国家自然科学基金项目（批准号：81773704，81425024，81822008，81922071）等资助下，中国病理生理学会受体专委会的会员，浙江大学医学院张岩、山东大学基础医学院于晓、孙金鹏，与中科院上海药物研究所谢欣通力合作，在胆汁酸受体配体识别和激活机制研究方面取得进展。研究成果以“胆汁酸受体激活和识别胆汁酸的结构基础（Structural basis of GPBAR activation and bile acid recognition）”为题，于2020年7月22日在《自然》（Nature）杂志上以长文（Article）形式在线发表。论文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-020-2569-1

胆汁酸是一类由肝细胞产生,并由胆管分泌到肠道的两亲性代谢产物，在消化过程中对人体摄入的脂肪有重要的乳化作用。胆汁酸及其受体为核心构成的肝脏-胆汁酸-肠道菌群信号转导轴在代谢和炎症相关的生理过程发挥重要的调节作用。最近研究表明，许多天然胆汁酸及其衍生物对原发性硬化性胆管炎(PSC)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、II型糖尿病和肌萎缩性（脊髓）侧索硬化症(ALS)等疾病有治疗作用。

在生物体内，胆汁酸主要通过激活膜受体（GPBAR/TGR5，缺少NPxxY等保守motif的A类GPCR）和核受体FXR发挥作用。GPBAR是G蛋白偶联受体（GPCR），胆汁酸的许多有益作用可归因于GPBAR与Gs信号途径，如降血糖作用，促白色脂肪细胞组织褐化，对抗脂肪变性等。最新研究也表明，胆汁酸可激活GPBAR与arrestin的相互作用,并介导抗病毒的天然免疫反应。然而，GPBAR激活导致的胆囊肥大及皮肤搔痒等副作用也影响了靶向该受体的新药研发。因此，从分子层面解析GPBAR如何识别不同胆汁酸并偏向性激活下游通路的机制，对GPBAR生理功能的理解及靶向该受体的新药研发具有重大意义。

研究人员首次利用单颗粒冷冻电镜重构技术解析了胆汁酸受体GPBAR在合成配体P395以及胆汁酸类似物INT-777作用下与Gs蛋白三聚体形成的复合物的高分辨率结构，阐明了GPBAR非经典激活机制以及受体第三个胞内环在受体激活中的重要功能，因而揭示了此前尚未了解的GPCR-G蛋白偶联的新机制。本研究还明确了GPBAR对两亲性配体的识别机制，揭示了GPBAR识别多种胆汁酸的指纹图谱；此外，还鉴定了天然胆汁酸结合受体的别构位点；同时探究了不同配体介导受体下游信号偏向性的结构基础。

该研究从分子层面阐明了胆汁酸受体GPBAR识别不同胆汁酸并偏向性激活下游通路的机制，极大推动了对胆汁酸受体GPBAR生理功能的理解，有助于靶向该受体的新药研发。同时，本研究也对肝肠轴的信号转导机制研究，以及GPCR的激活过程等都将有广泛的影响。