黄波研究团队最新揭示肿瘤特异性T细胞PD-1上调的机制

       2018年3月12日，Cancer Cell杂志刊出题为“Tumor repopulating cells induce PD-1 expression in CD8+ T cells by transferring kynurenine and AhR activation”的论文，中国医学科学院基础医学研究所刘玉英副研究员和两名博士生梁晓雨、董文茜为本文的并列第一作者，黄波教授为通讯作者。
       肿瘤免疫治疗是通过利用免疫细胞、免疫分子直接或间接杀伤肿瘤细胞，以产生控制或清除肿瘤的效果，被认为是人类战胜癌症的希望之所在，是当前肿瘤研究最热的领域。肿瘤免疫治疗主要依赖活化的T细胞对肿瘤细胞的杀伤，抑制性免疫分子（免疫检查点/checkpoint）PD-1在肿瘤组织中的T细胞表面上调表达，通过传递抑制信号阻止T细胞活化。因此，封闭PD-1信号就如同移开踩住刹车的脚，让汽车（T细胞）重新动起来。目前针对免疫检查点PD-1的治疗性抗体已在临床肿瘤患者中取得史无前例的巨大成功，然而，PD-1抗体药物价格昂贵，且副作用大。因此，寻找PD-1的小分子阻断剂成为当前肿瘤免疫治疗药物研发的核心方向，但困难在于肿瘤组织中的T细胞上调表达PD-1分子的机理一直是一个谜。
       色氨酸作为一种必须氨基酸，其在体内不仅通过代谢生成5羟色胺和褪黑素等重要活性分子，而且能够通过吲哚胺-2,3-双加氧酶（IDO）催化产生犬尿酸（Kyn）直接激活胞浆转录因子芳香族碳氢化合物受体（AhR）。黄波研究团队先前研究发现，高成瘤性的肿瘤再生细胞（Tumor repopulating cells，TRC）在肿瘤组织中，其IDO-Kyn-AhR通路非常活跃，而T细胞释放的免疫因子IFN-γ则进一步激活此通路，而诱导TRC进入休眠（Nat Commun. 2017;8:15207）；另外该团队还发现抗病毒的免疫因子IFN-β同样激活此通路，并更强地诱导TRC休眠（J Clin Invest. 2018;128:1057-1073）。既然T细胞利用IDO-Kyn-AhR攻击TRCs，那么TRCs是否同样利用这一代谢通路反击T细胞？对此，将活化的T细胞和肿瘤细胞一起共培养，该研究团队发现，活化的T细胞不但杀不死TRCs，反而上调表达PD-1，提示TRCs调节T细胞表达PD-1。通过大量研究，该团队证实了这一结论，然而其机理却十分复杂。活化的T细胞在肿瘤部位与TRC相互作用时，T细胞释放的IFN-γ促进TRCs显著上调色氨酸转运蛋白以及IDO，使得色氨酸大量进入TRCs并代谢为Kyn；Kyn被TRCs释放到细胞外后，通过T细胞膜表面的Kyn转运子，又进入到T细胞内，从而激活T细胞的AhR，AhR入核后直接结合PD-1启动子，启动PD-1的表达（见附图）。该机理的阐释，不但在理论上加深我们对当前肿瘤免疫的认识，而且实践上有望发展新的肿瘤免疫治疗策略。

CD8+ T细胞上调表达PD-1

在免疫突触内，T细胞释放大量的IFN-γ，而IFN-γ一方面上调肿瘤细胞Trp转运子-SLC1A5表达，加大对Trp的摄取；另一方面上调IDO1表达，加快Trp代谢为Kyn。由此，大量Kyn释放到细胞外，通过T细胞表达的Kyn转运子，进入T细胞胞内，并激活T细胞的AhR，AhR入核结合PD-1启动子，启动PD-1表达。

       该研究由黄波教授研究团队完成，并获得中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2016-I2M-1-007）和国家自然科学基金的资助。中国医学科学院基础医学研究所曹雪涛教授、药物研究所胡卓伟教授、苏州系统医学研究所秦晓峰教授参与了该项研究。