JACS：动力学控制的转移氢氰化

来源：CBG资讯

可逆的催化反应在化学合成中具有广泛的应用，其中转移氢氰化反应利用相对无毒的氰化物作为氰基的来源，避免了使用高毒性、易挥发的氢氰酸。然而，这类反应主要生成的是热力学稳定的产物，即在转移氢氰化反应中，主要生成的是直链型产物。近日，苏黎世联邦理工学院的Bill Morandi教授课题组报道了利用动力学控制来高选择性地产生支链型氢氰化产物，这一策略还可用于直链型和支链型异构体的拆分。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.0c03184）。 

根据之前已经报道的合成直链型产物的转移氢氰化反应和相关研究可知，在合成中采用路易斯酸共催化剂有助于催化过程中碳氰基的氧化加成和还原消除。由此作者推测，如果没有路易斯酸共催化剂的作用，那么依靠苄位稳定性效应可以高选择性地生成支链型产物。 

作者首先以支链型腈1a和4-叔丁基苯乙烯2b为底物来测试，成功检测到了苯乙烯2a和支链型氢氰化产物1b，却没有发现直链型异构体3a和3b（图1A）；以3a和2b为底物，没有检测到2a和1b（图1B）；以1a和降冰片烯为底物，同样没有检测到在降冰片烯上发生氢氰化的产物（图1C）。这些数据表明，在没有路易斯酸共催化剂的情况下，苄位可以发生氧化加成和还原消除，而非苄位不能发生，进而没有得到直链型产物。

图1：苄位和非苄位底物的转移氢氰化实验

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

接下来作者开始寻找合适的供体氰化物。供体应该满足在没有路易斯酸共催化剂的情况下能够提供氰基，并且在形成烯烃之后难以再发生氢氰化作用。作者认为可以直接由廉价原料制备的丙二腈衍生物符合标准。经过筛选，作者发现二级脂肪烃取代的丙二腈可以高选择性、高产率地得到支链型产物；并且通过同位素实验证实，这类氰化物在实验条件下不会发生去氢氰化反应（图2）。  

图2：筛选合适的氰基供体

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）  

之后，作者考察了该反应的底物适用性。各种电性取代的苯乙烯都具有很好的选择性和产率。未保护的醇以及对酸敏感的基团也有很好的兼容性，甚至芳杂环乙烯也可以进行该反应（图 3）。

图3：底物范围拓展

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）  

最后，为了验证该反应的实用性，作者利用该方法实现支链型和直链型氰化物的拆分。作者以2a为底物，按照之前报道的方法合成氰化产物，支链型和直链型的比例为19:81。随后支链型氰化物与对甲氧基苯乙烯发生转移氢氰化，最终留下的直链型产物与支链型产物比例高达50:1。这一结果表明利用该方法可以得到高区域纯度的直链型氰化产物（图4）。

图4：拆分区域异构体

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总的来说，作者报道了一种转移氢氰化反应，利用动力学控制来合成热力学更不稳定的支链型氰化物。该反应的关键策略是在没有路易斯酸的存在下，降低苄位的能垒来实现碳氰基的氧化加成和还原消除步骤，这种策略在有机合成中具有很好的应用潜质。