北京大学张文彬课题组：套索蛋白质的理性设计、生物合成与拓扑结构转换

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导语

张文彬教授简介

张文彬，1981年11月生，于2004年和2010年分别获北京大学学士和美国阿克伦大学博士学位，之后先后在阿克伦大学和加州理工做博士后研究，并于2013年8月加入北京大学化学与分子工程学院。自独立开展工作以来，以“精密结构高分子”为中心，对高分子的设计、合成和自组装做了积极的尝试和深入的研究，致力于通过结合生物大分子和合成大分子的设计理念和独特基元，发展具有精密结构的非传统高分子，实现对其化学结构和物理结构的精准控制，以发展相应的功能材料。至今为止，已在Science, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., ACS Cent. Sci., Giant, Macromolecules等国际重要学术期刊上发表论文共126篇，其中98篇为第一或通讯作者，总他引3000余次。曾获日本化学会杰出讲座奖（2017年）、国家杰出青年基金（2019年）等荣誉和人才计划。

前沿科研成果

套索蛋白质的理性设计、生物合成与拓扑结构转换

北京大学张文彬课题组在蛋白质拓扑工程方向做了一系列开创性的工作，实现了蛋白质索烃的高效胞内合成和活性模板合成（Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 3442-3446；2017, 56, 13985-13989；2019, 58, 11097-11104；2020, 59, DOI: 10.1002/anie.202005490.）。目前为止，这些拓扑蛋白质的合成多半基于分子间缠结事件控制链空间关系，并利用可基因编码的多肽-蛋白偶联反应对来固定拓扑结构。天然套索肽/套索蛋白质的形成是基于分子内缠结事件，其所具有的独特套索构型赋予了它们广泛的生物活性和优异的稳定性，但是由于难以控制蛋白质的分子内链缠结以及协同的位点特异性偶联，套索蛋白质的人工设计和合成仍然是一个较大的难题。

该工作发展了将p53dim结构域的分子间二聚转变为分子内二聚来形成分子内链缠结的策略，并结合谍标签-谍捕手反应对介导的定点环化，在胞内高效地实现了套索蛋白质的合成。实验表明这是一种简单高效的套索蛋白质模块化合成策略。通过基因编码，可在不影响套索结构形成的前提下，对其骨架结构进行修饰，包括改变环区的大小、插入反应性序列、在套索蛋白质的C-端插入折叠蛋白质等。同时，套索蛋白质可作为反应前体，利用可控的键断裂和链连接反应，通过拓扑转换构建蛋白质轮烷和异质索烃，进一步拓展了蛋白质拓扑结构的多样性。另外，p53dim结构域折叠-解折叠的特性赋予了套索蛋白质独特的动态特性，使其可在“穿环”的套索结构和“出环”的支化环状结构之间相互转化；而与之相应的蛋白质准轮烷结构则可以作为前体构建蛋白质滑环水凝胶。相比于由套索蛋白质构建的“固定环”水凝胶，滑环水凝胶表现出完全不同的应力响应行为以及显著提高的溶胀比。由于两种网络组成相同而拓扑结构迥异，它们的性质差异体现了拓扑的结构效应。

总结：作者通过控制分子内的链缠结实现了套索蛋白质和蛋白质异质索烃的模块化合成，为拓扑蛋白质的构建提供了新的思路，丰富了现有的拓扑蛋白质库，同时也为构建相应的蛋白质基拓扑材料打下坚实的基础。该研究近期在线发表于Angew. Chem. Int. Ed.，北京大学化学与分子工程学院博士生刘雅杰为该论文的第一作者。北京大学化学与分子工程学院张文彬教授和韩国浦项科技大学Jongcheol Seo教授为共同通讯作者。东华大学先进低维材料中心刘庚鑫研究员在蛋白质水凝胶的流变学研究上提供了重要帮助。该工作得到国家自然科学基金、北京分子科学国家研究中心创新项目和北京大学临床医学+X青年专项项目的支持。