巨噬细胞在肥胖和代谢稳态中的作用

来源：BioArt

肥胖已经成为了当今社会的重要公共健康议题。肥胖与II型糖尿病、心血管疾病、特定类型的癌症、甚至传染类疾病的发生紧密相关，为公共卫生系统带来了巨大的负担。肥胖一般是由于人体摄入了过量的营养，这些营养转化为脂肪存储在脂肪组织中引起的。

耶鲁大学医学院杨晓勇（Xiaoyong Yang）团队致力于研究蛋白氧联糖基化（O-GlcNAc）修饰在脂肪组织和代谢类疾病中的功能。之前的研究表明O-GlcNAc修饰在细胞中的水平会随着葡萄糖及其他营养成分的水平发生变化，并参与调节胰岛素信号通路【1-5】。他们的研究发现营养过剩会升高脂肪组织中的O-GlcNAc修饰的水平，进而通过抑制脂肪分解增加脂肪的累积【6】。另外，脂肪组织中的O-GlcNAc修饰还可以通过提高内源大麻素的水平促进食欲【7】。在人类样本中，也发现脂肪组织中的O-GlcNAc修饰的水平与肥胖和II型糖尿病的发病率显著相关【6】。

在以肥胖、II型糖尿病等为特点的代谢综合征的病人中，经常可以观察到持续性的低水平炎症反应。然而，对于免疫系统感受营养水平的机制以及其在代谢调控中的作用，我们还知之甚少。近日，杨晓勇团队在PNAS上发表了题为“OGT suppresses S6K1-mediated macrophage inflammation and metabolic disturbance”的文章【8】，研究发现巨噬细胞中的O-GlcNAc修饰的水平可以作为营养感受器，通过抑制巨噬细胞的促炎性激活，在维持动物个体的代谢稳态中发挥积极作用。

研究首先发现包括高糖、高脂在内的营养过剩环境会导致巨噬细胞中的O-GlcNAc修饰水平的显著升高，表明了O-GlcNAc修饰可以作为巨噬细胞的营养感受通路。进一步的研究发现，在高脂食物诱导的小鼠肥胖模型中，脂肪组织中的巨噬细胞内的O-GlcNAc修饰的水平呈现先升高后下降的趋势。而这一变化与小鼠的代谢表型几乎完美吻合：高脂肪食物喂养的小鼠在初期（一个月左右）能够维持葡萄糖代谢稳态，但在后期（长于一个月）会产生胰岛素抵抗和葡萄糖代谢异常。作者认为，营养过剩可能直接促进了初期的脂肪巨噬细胞内O-GlcNAc修饰水平的升高，而持续的代谢压力和恶化的微环境可能最终导致了后期的O-GlcNAc修饰水平的下降。

为了确定脂肪巨噬细胞中O-GlcNAc修饰的功能，他们利用体外培养的巨噬细胞开展了一系列实验，并构建了具有巨噬细胞O-GlcNAc转移酶（OGT）敲除的小鼠品系。研究结果表明抑制O-GlcNAc修饰可以增强巨噬细胞促炎性激活，促进脂肪组织炎症和脂肪分解，进一步增加了肝脏和肌肉组织中的脂质蓄积，最终导致了这些组织和小鼠全身的胰岛素抵抗和代谢异常。分子层面上，OGT是通过催化在mTORC1信号通路中具有重要功能的核糖体蛋白S6激酶β-1（S6K1）的O-GlcNAc修饰并抑制其磷酸化激活来抑制巨噬细胞的促炎性激活的。

综上所述，研究表明巨噬细胞O-GlcNAc修饰是在营养过剩时维持机体代谢稳态的一个平衡机制。这一机制在肥胖发生的早期发挥了关键的抗炎作用。而在长期肥胖的个体中，由于巨噬细胞内O-GlcNAc修饰水平的降低，这一机制最终失效，这也标志着“炎症-代谢异常”这一恶性循环的发生。这一成果说明巨噬细胞内的O-GlcNAc修饰具有作为治疗相关疾病的靶标的潜力。这项研究还加深了我们对谷氨酰胺和葡萄糖胺作用机制的理解。谷氨酰胺和葡萄糖胺是常见的用于缓解关节疼痛和关节炎症的营养补剂。尽管之前知道这些补剂可以提高O-GlcNAc修饰的水平并减轻关节炎症，但并不清楚它们是如何发挥作用的，这项研究为此提供了理论基础。此外，对于进一步开发治疗肥胖相关的代谢类疾病以及炎症相关的免疫类疾病的新方案具有十分重要的指导意义。