【分享】晚期早产产前糖皮质激素应用的证据和争议

来源：中华医学会围产医学分会

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本文引用格式：

冷海清，周建国.晚期早产产前糖皮质激素应用的证据和争议[J]. 

中华围产医学杂志, 2020,23(5):316-320. 

DOI：

10.3760/cma.j.cn113903-20190415-00261

     产前糖皮质激素（antenatal corticosteroid, ACS）应用是促进胎肺成熟、改善早产儿预后的重要产前干预措施，是早产儿存活的独立保护因素[1]。对于妊娠24+0~33周+6、在7 d内有早产风险的孕妇，包括胎膜早破和多胎妊娠的孕妇，产前常规推荐使用倍他米松12 mg，2次为一个疗程，间隔24 h[2]；或肌内注射地塞米松6 mg，每12小时1次，共4次[3]。地塞米松价格相对便宜，因此在资源欠发达地区应用更为广泛。2005年Crowley[4]和2017年Roberts等[1]对ACS的使用进行了详细综述。晚期早产儿是早产儿群体中的一大部分，呼吸系统并发症发生率远高于足月儿，ACS能否改善晚期早产儿相关并发症？能否降低死亡率？是否存在相关风险？这些问题仍有待进一步探索。现将相关文献进行综述，以期为临床实践提供参考。

晚期早产儿是指出生胎龄34+0~36周+6的早产儿。晚期早产儿约占美国所有早产儿的72%，占所有出生新生儿的8%~9%[5]；国内有样本研究显示，晚期早产儿占所有早产儿的82.34%（1 091/1 325），占所有出生新生儿的8.15%（1 091/13 381）[6]。

晚期早产儿出生时肺发育处于囊泡期或肺泡期。囊泡期和肺泡期是呼吸系统小支气管、肺泡发育的关键阶段，对于肺表面活性物质的合成和分泌，完成肺泡气体交换功能发育至关重要[7]。发育中断导致晚期早产儿容易发生包括新生儿呼吸窘迫综合征（neonatal respiratory distress syndrome, NRDS）、湿肺、呼吸暂停等在内的一系列呼吸系统并发症。此外，晚期早产儿剖宫产率较高，尤其是在产程未发动的情况下剖宫产可进一步增加晚期早产儿呼吸系统并发症的发生风险。美国一项大样本回顾性队列研究共纳入19 334例晚期早产儿，7 055例（36.5%）需要收住新生儿重症监护病房，其中2 032例为呼吸系统问题；共纳入165 993例足月儿作为对照组，11 980例（7.2%）收住新生儿重症监护病房，其中1 874例为呼吸系统问题。胎龄34、35、36周早产儿NRDS发生率分别为10.5%（390/3 700）、6.0%（329/5 477）和2.8%（283/10 157），而胎龄38周的对照组NRDS发生率仅为0.3%（140/41 764）；胎龄34、35、36周早产儿湿肺发生率分别为6.4%（236/3 700）、4.6%（252/5 477）和2.5%（251/10 157），胎龄38周的对照组湿肺发生率为0.4%（155/41 764）；妊娠34、35、36周早产儿呼吸衰竭发生率、机械通气使用率等也显著高于对照组[8]。

用“late preterm”“antenatal corticosteroid” “randomized controlled trial”和“meta-analysis”等关键词进行英文文献检索，结果显示截至2019年9月1日，晚期早产ACS应用的随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）有3项。

Gyamfi-Bannerman等[10]进行的晚期早产ACS应用（Antenatal Late Preterm Steroid, ALPS）研究（美国）是目前样本量最大、影响最广泛的一项晚期早产ACS应用的RCT研究。研究对象纳入标准：（1）胎龄34+0~36周+5：所有胎龄均需准确评估，对于末次月经日期明确的孕妇需要具有＜32周的B超结果，对于末次月经日期不明确的孕妇需要具有＜24周的B超结果；（2）单胎；（3）产程已发动，胎膜未破，宫口扩张＞3 cm，24 h~7 d内即将阴道分娩、引产或剖宫产的待产妇。排除标准：预期12 h内分娩（胎膜已破，每小时宫缩超过6次，宫口扩张≥3 cm，缩宫素已停用＞12 h），绒毛膜羊膜炎，宫口扩张≥8 cm，或者因胎儿因素需要急诊分娩的待产妇。干预组给予2次倍他米松肌内注射，每次12 mg，间隔24 h；对照组给予匹配的安慰剂。干预组纳入1 429例孕妇，对照组1 402例，每组各有2例失访。主要结局指标为联合指标，包括72 h内需要持续气道正压通气或高流量鼻导管吸氧至少持续2 h，或吸入氧浓度＞0.3至少持续4 h，或需要机械通气，或需要体外膜肺氧合，或死产，或生后72 h内新生儿死亡。结果发现，干预组主要结局指标发生率显著低于对照组[11.6%（165/1 427）与14.4%（202/1 400），RR=0.80，95%CI：0.66~0.97]；干预组其他次要结局指标，如严重呼吸系统并发症、湿肺、肺表面活性物质的使用、支气管肺发育不良等发生率均显著低于对照组。该研究结果提示，对有晚期早产风险的妇女使用倍他米松可显著降低新生儿呼吸系统并发症的发生率。

其他2项RCT分别为土耳其Balci等[11]和巴西Porto等[12]的研究。研究对象纳入标准和ALPS研究相似，但这2项研究的干预方案有差异。前者干预组产前给予12 mg倍他米松单次肌内注射；后者与ALPS研究相同，即干预组产前给予12 mg倍他米松肌内注射，24 h后重复给药1次。最终Balci等[11]的研究共纳入研究对象100例；随机分为2组，各50例，样本量较小。结果显示干预组新生儿Apgar评分优于对照组，差异有统计学意义；干预组需要复苏的新生儿比例显著低于对照组[14%（7/50）与32%（16/50），OR=0.34，95%CI：0.12~0.93]；干预组NRDS发生率显著低于对照组[4%（2/50）与16%（8/50），OR=0.21，95%CI：0.04~1.08]；2组不良反应发生率差异无统计学意义。该研究结论认为，给予可能早产的妊娠34~36周孕妇单剂量倍他米松可减少NRDS的发生，但鉴于研究样本量较小，作者建议进一步行大样本研究。Porto等[12]的研究共纳入研究对象273例，其中干预组143例，对照组130例。结果显示干预组和对照组NRDS和湿肺的发生率差异均无统计学意义[NRDS：1.4%（2/143）与0.8%（1/130），P=0.54；湿肺：24%（34/143）与22%（29/130），P=0.77]；即使校正胎龄（34~34周+6、35~35周+6、≥36周）的亚组ACS应用也不会降低呼吸系统疾病的风险。2组新生儿低血糖、败血症的发生率差异均无统计学意义。研究结果提示，妊娠34~36周孕妇应用ACS并不能有效降低新生儿呼吸系统相关并发症的发生率。

2016年，Saccone和Berghella[13]将上述3项研究进行了meta分析，共纳入3 200例妊娠34+0~36周+6有早产风险的妇女，在34+0~36周+6接受产前倍他米松治疗的干预组婴儿湿肺（RR=0.72，95%CI：0.56~0.92）、重度NRDS发生率（RR=0.60，95%CI：0.33~0.94）及需要使用肺表面活性物质的比例（RR=0.61，95%CI：0.38~0.99）均显著低于对照组。推荐对于妊娠34+0~36周+6的有早产风险的妇女可以考虑应用单一疗程的ACS。除上述RCT及meta分析外，另外还有一项前瞻性队列研究进行了相关探讨，但结论不支持晚期早产ACS的应用[14]。

目前晚期早产ACS应用的争议较多，尤其是美国妇产科医师学会推荐所有晚期早产均可应用ACS后，多位专家提出不同观点。现将主要观点总结如下。

1.指南制定的主要依据为ALPS研究[10]：ALPS研究提示ACS可显著降低新生儿呼吸系统并发症的发生率，干预组主要结局指标的发生率为11.6%，而对照组为14.4%，但需要治疗35例孕妇，才能预防1例新生儿呼吸系统疾病的发生（95%CI：19~259）；需要治疗200例孕妇，才能预防1例支气管肺发育不良的发生（出生28日龄，仍需要吸氧，干预组发生率为0.1%，对照组为0.6%）；亚组分析发现，ACS仅对胎龄＜36周（而非胎龄＞36周）以及计划性剖宫产（而非阴道分娩）的晚期早产有效[15]，因此晚期早产ACS的应用应当选取特定人群，而非全体。美国母胎医学会发表声明推荐晚期早产ACS使用后，加拿大Nowik等[16]表示担忧，认为该类早产儿ACS绝对收益相对较小；在扩大其产前应用ACS指征前，应权衡可能造成的长期危害。

2. ACS应用的不良反应：ALPS研究发现，ACS应用增加晚期早产儿生后低血糖的发生风险（干预组为24.0%，对照组为15.0%，RR=1.60，95%CI：1.37~1.87），每11例孕妇应用ACS，即增加1例低血糖患儿，多为暂时性或者轻度低血糖[10]。但由于低血糖可以导致远期不良神经预后，因此仍需重点关注。此外，ACS应用后，晚期早产儿呼吸系统疾病减少，入院治疗率下降或提前出院机会增多，可能会导致低血糖病例早期诊断率下降，出院后低血糖难以有效监控等问题。

3.目前缺乏晚期早产ACS应用的远期随访证据，ACS应用可能会导致远期不良风险：ACS应用潜在的远期不良风险在于导致神经系统不良预后。早在1990年，就有研究显示，给予孕132 d的恒河猴（足月165 d）单次肌内注射地塞米松0.5、5或10 mg/kg，在孕135 d或孕162 d剖宫产，对胎猴海马切片进行评估，结果发现给予恒河猴地塞米松会导致胎猴海马的多发损伤[17]。2012年的一项研究对1991年至2009年出生、胎龄24~32周、分娩后4 d内死亡并接受脑部解剖的新生儿进行了分析，该研究排除了先天畸形和产后糖皮质激素治疗的新生儿，结果发现，ACS治疗后新生儿海马神经元密度显著降低[18]；也有研究发现妊娠豚鼠产前使用合成糖皮质激素后，子代前额叶皮质和下丘脑室旁核基因表达下调，且导致DNA甲基化异常[19]。另一项研究发现，1977年至1982年出生，应用ACS的极低出生体重儿与未应用ACS的极低出生体重儿相比，22~26岁、29~36岁时表现出更高的焦虑和抑郁水平，幸存的极低出生体重儿中精神性疾病发生率更高[20]。在缺乏晚期早产ACS应用远期预后随访资料的情况下，将ACS的应用扩展到8%~9%的新生儿人群，可能非明智之举。

4.“脱靶（off-target）”：ACS应用后7 d内未分娩，称为“脱靶”；＜24 h分娩并非脱靶，胎儿可能已获得ACS的益处[21]。Makhija等[22]的研究回顾性分析了在孕24~34周应用ACS的孕妇，15%在应用ACS后48 h内分娩，60%在7 d后分娩。因为晚期早产接近于足月，“脱靶”现象尤为重要。应用ACS后，约4%的孕妇可能在足月后分娩，增加不良反应及远期风险的同时，未能使呼吸系统疾病发生率本已经较低的足月儿从ACS中获益[21]。

5. ACS在资源欠发达地区的适用性受质疑：ALPS是来自美国的多中心研究，其新生儿诊疗水平较高，该研究结果是否适用于资源欠发达地区，值得探讨；巴西Porto等[12]的研究，未发现ACS在晚期早产儿的有效性。美国国家儿童健康与人类发展研究所国际研究联盟[National Institute of Child Health and Human Development (NICHD) Global Research Network]在欠发达国家和地区，包括非洲、南亚、中美洲、南美洲国家，进行了一项近10万例孕妇的整群随机（cluster-randomized）对照研究[23]，干预组样本量为47 394例，对照组为50 743例。由于资源欠发达地区胎龄评估不准确，因此将出生体重可能小于第5百分位数的低出生体重儿母亲作为ACS治疗对象。干预组内2 520例符合ACS应用标准，对照组2 258例符合标准。干预组通过多种措施促进ACS的应用，地塞米松6 mg，每12小时1次，共4次。结果显示干预组符合标准的母亲ACS应用率显著高于对照组[干预组45%（1 052/2 327）与对照组10%（215/2 062），P＜0.01]。但是干预组和对照组出生体重小于第5百分位数的新生儿，28 d内死亡率差异无统计学意义[干预组（225/1 000活产）与对照组（232/1 000活产），RR=0.96，95%CI：0.87~1.06]；干预组疑似母亲感染发生率显著高于对照组[10%（236/2 361）与6%（133/2 094），OR=1.67，95%CI：1.33~2.09]；对于整体人群，干预组新生儿28 d内死亡率显著高于对照组（27.4‰与23.9‰，RR=1.12，95%CI：1.02~1.22），尽管干预组应用了更多的ACS，但有增加母亲感染及新生儿死亡的风险。该研究结果对于资源欠发达地区ACS应用敲响了警钟，尤其是胎龄评估不准确的情况下，可能增加风险。进一步分析发现，新生儿死亡率增高可能与ACS增加母亲感染发生率有关，其他可能相关的因素包括母亲营养状态、基本健康情况、疟疾及其他慢性感染、环境压力等。此外，资源欠发达地区对ACS导致的低血糖风险识别水平可能较低，可能增加严重低血糖风险[24]。因此资源欠发达地区，晚期早产ACS的应用需要尤为谨慎。

6. ALPS的研究排除了某些高危人群：母亲妊娠期糖尿病等是新生儿呼吸系统疾病的高危人群，而这一人群在ALPS研究中被排除了，但这恰恰是ACS最可能受益的人群[25]。故ACS的应用是否增加妊娠期糖尿病母亲血糖控制难度，及其安全性等重要问题仍需进一步研究。

ACS应用与否的决定因素在于：（1）ACS的有效性，即ACS对于晚期早产儿重要呼吸系统疾病，如NRDS、湿肺的预防作用，当前3项RCT研究中，ALPS研究显示其有效，其他2项研究中一项研究样本量较小[11]，一项研究未见有效性[12]，因此有必要进一步评估晚期早产ACS应用的有效性；（2）ACS应用后的不良反应及远期预后：ALPS研究提示ACS可能会导致低血糖等新生儿期并发症，但缺乏远期随访证据，鉴于糖皮质激素对神经系统不良预后的潜在影响，有必要对远期神经系统预后进一步研究。ACS应用的最优人群和机构可能存在差异性，如ACS在资源欠发达地区的应用价值不明确；资源欠发达地区，对于NRDS等晚期早产儿常见并发症所需要的机械通气、肺表面活性物质等可及性较差，ACS的应用是否可以适当扩展适用范围以减少产后的处理困境，也是可能的研究方向。不能准确预测早产时间是导致ACS应用“脱靶”的重要原因，是否可以通过生物学指标监测，构建临床模型等方式准确预测早产时间，也值得探讨。

综上所述，晚期早产儿呼吸系统疾病，如NRDS、湿肺等发生率显著高于足月儿，ACS的应用可以显著降低晚期早产儿呼吸系统并发症的发生风险，但其适宜人群、安全性、远期预后等有待进一步探索。对于晚期早产，如35+0~36周+6的早产，ACS的应用尤需谨慎。

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作者：冷海清　周建国