模块化设计仿生重构多功能血红细胞

来源：X一MOL资讯

英文原题：Biomimetic Rebuilding of Multifunctional Red Blood Cells: Modular Design Using Functional Components

通讯作者： C Jeffrey Brinker, 新墨西哥大学；朱伟, 华南理工大学

作者：Jimin Guo, Jacob Ongudi Agola, Rita Serda, Stefan Franco, Qi Lei, Lu Wang, Joshua Minster, Jonas G Croissant, Kimberly S Butler, Wei Zhu, C Jeffrey Brinker

模仿生物结构、机械性能以及生物功能的人造材料设计和合成是当前材料科学的圣杯。在高等生物体内的各种哺乳动物细胞中，由于缺乏细胞核和大多数细胞内细胞器，结构简单的血红细胞成为了仿生重构功能性人造细胞的绝佳目标。尽管血红细胞的生物结构简单，但其具有许多独特的特征。血红细胞特殊的双凹圆盘形态可以提供较大的表面积/体积比，使其能够快速的结合/释放氧气，将氧气从肺运送到身体各个组织。血红细胞自身的弹性和可塑性允许其发生机械形变，通过直径小于红细胞直径的毛细血管。血红细胞表面存在的多种分子生物标记物也给血细胞提供了多种生物功能。其中ABO抗原可以表现个体间的差异，与输血时发生的溶血反应密切相关；自识别标记物CD47可以保护血红细胞不被巨噬细胞清除，从而大大延长其体内循环时间。

图1 仿生重构血红细胞的设计和构建(A)及其生物医学应用(B)。
近日，新墨西哥大学C Jeffrey Brinker教授和华南理工大学朱伟教授团队报道了一种模块化设计并仿生重构多功能血红细胞的方法。在研究中，作者首先对血红细胞进行生物矿化处理，在纳米尺度上实现了对血红细胞尺寸和双凹形态的高保真复制；其次为了获得类似血红细胞的可变形性，以生物矿化后的血红细胞为模板，在其表面通过层层自组装的方式逐层沉积生物相容性好的海藻酸钠和壳聚糖聚合物后进行交联；再次通过精确刻蚀具有血红细胞形态的二氧化硅核后，获得具有血红细胞尺寸、形态和弹性的血红细胞高分子复制品；最后，将基于血红细胞膜的囊泡包裹于血红细胞高分子复制品外部，使重构的血红细胞具有与天然血红细胞的相似表面性质，从而最终实现仿生重构血红细胞的构筑。

图2 (A) 血液毛细血管示意图，(B) 毛细管微流模型，(C) 在毛细管微流模型中颗粒的流动路径的示意图，(D) 在穿过5μm夹缝之前和之后的RRBC形态，(E) RRBC的轨迹分析，(F) 交联程度高的RRBC不能穿过5μm夹缝，(G) 交联程度低的RRBC可以自由穿过5μm夹缝。
仿生重构的血红细胞具有与天然血红细胞几乎相同的大小和双凹圆盘形态。毛细管微流模型中的流动变形行为研究证明了重构的血红细胞能够从正常的扁圆形拉长成子弹形，然后在穿过小于其本身直径的夹缝后，再恢复成本来的扁圆形。将重构血红细胞注射到雏鸡胚胎模型研究其血液循环，发现较高的刚度且较差的变形能力会降低其循环性能，然而类似天然血红细胞的表面性质会导致其循环时间的延长。在小鼠模型中，对重构血红细胞循环能力进行研究，发现其体内消除半衰期长达41.8小时，超过普通人工合成药物载体。同时由于模块化的设计思想，其方便加载各种功能性的基元至仿生重构的血红细胞内，从而实现多功能集成。在重构血红细胞中加载血红蛋白可以赋予重构血红细胞氧气载运能力。氧合曲线表明负载血红蛋白后的重构血红细胞具有与天然血红细胞相当的载氧能力。将药物，磁性纳米颗粒和ATP生物传感器等功能性基元加载至重构血红细胞上，可以方便各种功能的引入，如药物递送、磁性应答、核磁共振成像、多光谱成像以及毒素检测和中和。仿生重构多功能血红细胞不仅可以帮助理解细胞的结构-功能关系，指导未来人造细胞设计与构建，还显示出其在生物医学工程领域的应用前景。

图3 (A-C) 雏鸡胚胎模型，(D-F) 雏鸡胚胎深处血管中颗粒的流动行为，(D-F) 雏鸡胚胎毛细血管床中颗粒的流动行为。

图4 (A) 药物释放示意图，(B) 装载Mn-TPPS4的重构血红细胞的释药曲线，(C) 装载DOX的重构血红细胞的释药曲线，(D) 在肿瘤微环境中多功能重构血红细胞药物递送示意图，(F-G) 磁性操控磁性重构血红细胞，(F-G) 磁性操控磁性重构血红细胞，(H) 重构血红细胞可以吸附并中和溶血素，(I) 重构血红细胞用于毒素检测和中和示意图，(I) 重构血红细胞用于溶血素检测和中和。