【临床研究】前列腺癌近距离放射治疗与根治性前列腺切除术的疗效比较

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作者：周智恩1 严维刚1 周毅1 吴兴成1 郑志博1 张福泉2 纪志刚1 李汉忠1

作者单位：

1中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院泌尿外科

2中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院放疗科

引用本刊：

周智恩，严维刚，周毅，等. 前列腺癌近距离放射治疗与根治性前列腺切除术的疗效比较[J].中华泌尿外科杂志，2020，41（5）：362-367.DOI：10.3760/cma.j.cn112330-20200117-00035.

摘要

目的

比较前列腺癌近距离放射治疗（BT）和根治性前列腺切除术（RP）两种方法的疗效。

方法

回顾性分析2010年1月至2017年8月在北京协和医院接受治疗并随访2年以上的745例T1c～T3a期前列腺癌患者的资料，其中384例接受碘-125粒子BT治疗，年龄（72.1±6.6）岁，tPSA （12.4±6.1）ng/ml，前列腺体积（33.6±13.8）ml，Gleason分级分组（2.0±1.2）；T1c～T2a期189例，T2b～T2c期182例，T3a期13例。361例接受RP治疗，年龄（65.7±6.2）岁；tPSA（12.6±6.4）ng/ml，前列腺体积（37.2±17.8）ml，Gleason分级分组（1.9±1.2）；T1c～T2a期177例，T2b～T2c期170例，T3a期14例。采用log-rank检验评估两组生存曲线的差异，使用Cox回归模型分析影响无生化复发生存率（bRFS）的因素。

结果

本研究745例中位随访时间60个月。Kaplan-Meier分析结果显示两组间无临床复发生存率（P=0.321）、肿瘤特异性生存率（P=0.643）、总生存率（P=0.565）差异无统计学意义。BT组bRFS显著高于RP组（P=0.018）。在Gleason分级分组为2和3（P=0.008）、前列腺体积≤35 ml（P=0.027）、tPSA≤10 ng/ml（P=0.013）、临床T分期为T2b期和T2c期（P=0.031）以及NCCN危险分级为中危（P=0.003）的患者中，BT组的bRFS显著优于RP组。基于整个队列的多变量分析结果表明，年龄≤70岁（P=0.004）和临床T分期≥T2b期（P＜0.001）与bRFS显著降低相关。

结论

BT的临床无复发生存率、肿瘤特异性生存率和总生存率与RP相当，bRFS优于RP。年龄≤70岁和临床T分期≥T2b期提示前列腺癌预后更差。

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前列腺癌是西方国家男性发病率最高的恶性肿瘤[1]。虽然中国的前列腺癌发病率低于西方国家，但随着人口老龄化及前列腺癌筛查的推广，其发病率逐年上升，目前中国前列腺癌发病率在中国男性恶性肿瘤中排名第7位，病死率排名第10位[2]。低剂量率前列腺癌近距离放射治疗（brachytherapy，BT）是将低照射剂量率的放射性粒子永久性置入前列腺内，从而达到根治性治疗前列腺癌的目的，常用的放射性粒子为碘-125。对于局限性前列腺癌，BT和根治性前列腺切除术（radical prostatectomy，RP）及外放射治疗（external beam radiation therapy，EBRT）在总生存率和前列腺癌特异性生存率方面差异无统计学意义[3-4]。欧洲泌尿外科学会和美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南建议应根据肿瘤特征、患者年龄、合并症、预期寿命和生活质量，结合患者自身意愿做出治疗选择[5-7]。国内有关BT和RP疗效比较的资料较少。本研究回顾性分析2010年1月至2017年8月745例在北京协和医院接受BT或RP治疗的T1c～T3a期前列腺癌患者的随访结果，比较两种治疗的疗效，为以后前列腺癌患者的治疗选择提供参考。

对象与方法

一、一般资料

本研究共纳入745例前列腺癌患者。纳入标准：①临床T分期为T1c～T3a期；②随访时间至少2年以上；③无远处转移。治疗方案的选择（BT或RP）由患者在得知两种治疗方案的利弊后和医生共同做出决定。患者术前均经前列腺穿刺活检病理证实为前列腺腺癌，并行胸部X线片或CT、腹部和盆腔CT或MRI及全身骨扫描检查排除转移。

745例患者中384例（51.5%）行BT（BT组），361例（48.5%）行RP（RP组）。BT组平均年龄（72.1±6.6）（47～84）岁；平均tPSA（12.4±6.1）（0.8～29.5）ng/ml；平均前列腺体积（33.6±13.8）（13.7～65.0）ml；Gleason分级分组（2.0±1.2）；T1c～T2a期189例，T2b～T2c期182例，T3a期13例。RP组平均年龄（65.7±6.2）（46～78）岁；平均tPSA（12.6±6.4）（1.4～30.0）ng/ml；平均前列腺体积（37.2±17.8）（14.0～168.0）ml；Gleason分级分组（1.9±1.2）；T1c～T2a期177例，T2b～T2c期170例，T3a期14例。两组患者的tPSA、前列腺体积、Gleason分级分组、临床T分期比较差异无统计学意义（P＞0.05），BT组年龄显著大于RP组（P＜0.001）。

二、治疗方法

BT治疗采用碘-125放射性粒子。术前3～5 d行预计划，患者取截石位行经直肠超声，以5 mm层间隔自前列腺底部至尖部逐层采集前列腺图像，并通过软件勾画前列腺、尿道轮廓，完成放射剂量设计并做出粒子分布计划图，计算术中所需放射性粒子数量。术前1 d检测并标定粒子活度后消毒备用。术中采用硬膜外麻醉、蛛网膜下腔麻醉或全麻，术中再次做出粒子分布计划图，并在经直肠B超引导下根据计划以MICK200粒子植入枪（美国密苏里州圣路易斯市计算机医疗系统公司）将粒子推入前列腺内。术中处方剂量为145 Gy，植入术后1个月，通过CT扫描进行剂量分析，获得每个患者的D90（定义为覆盖90%前列腺的最小剂量）。碘-125粒子的活性范围为0.35～0.50 mci，总活性范围平均为24.5（15.0～44.5）mci。BT患者的平均D90为144 Gy。

RP组均采用腹腔镜根治性前列腺切除术，高危患者行盆腔淋巴结清扫。

三、随访和研究终点

治疗后的前3个月每个月对患者进行血清PSA监测，之后每3个月复查1次。如果PSA水平稳定，在治疗2年后每6个月常规随访1次。根据欧洲泌尿外科学会和NCCN指南推荐[5-6]，如果PSA升高或出现骨痛，应进行胸腹盆CT扫描和全身骨扫描。

确定疗效的主要终点是无生化复发生存率（biochemical relapsefree survival，bRFS）、无临床复发生存率（clinical relapse-free survival，cRFS）和肿瘤特异性生存率（cancer specific survival，CSS）。生化复发的定义为RP患者术后连续两次血清PSA＞0.2 ng/ml[8]，BT患者术后PSA下降至最低点后又上升2.0 ng/ml（Phoenix定义）[9]。临床复发定义为经医学影像学或活检病理检查证实的局部复发或远处转移。

四、统计学方法

使用SPSS 25.0统计软件处理数据。对影响终点的因素进行基线分析。评估连续变量均值的差异采用t检验，基线数据的比较采用χ2检验。生存率计算采用Kaplan-Meier法，差异显著性采用log-rank检验。两种生存曲线的差异通过log-rank检验进行评价。建立Cox回归模型分析与bRFS相关的因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

本研究BT组中352例（91.7%）和RP组中134例（37.1%）接受新辅助或辅助性雄激素剥夺治疗（androgen deprivation therapy，ADT），两组间例数占比比较差异有统计学意义（P＜0.001）。

平均随访（63.0±24.9）（1～118）个月。RP组74例（20.5%）出现生化复发，16例（4.4%）出现临床复发，6例（1.7%）死亡，其中2例（0.6%）死于前列腺癌。BT组70例（18.2%）出现生化复发，15例（3.9%）出现临床复发，12例（3.1%）死亡，其中4例（1.0%）死于前列腺癌。

BT组的5年和8年bRFS分别为84.6%和72.1%，RP组分别为79.1%和73.2%。log-rank检验显示RP患者的bRFS低于BT患者，且差异有统计学意义（图1A，P=0.018）。BT组的5年和8年的cRFS分别为97.4%和94.8%，RP组分别为95.8%和95.8%，两组的生存曲线比较差异无统计学意义（图1B，P=0.086）。BT组的5年和8年OS分别为97.8%和93.6%，RP组分别为98.5%和97.6%，两组的生存曲线比较差异无统计学意义（图1C，P=0.565）。BT组的5年和8年CSS分别为99.1%和98.1%，RP组分别为99.4%和99.4%，两组生存曲线比较差异无统计学意义（图1D，P=0.643）。

根据两组患者治疗前变量的不同，采用log-rank检验比较不同变量条件下BT和RP的bRFS曲线，结果见表1。在前列腺穿刺活组织检查Gleason分级分组为2和3（P=0.008）、前列腺体积≤35ml（P=0.027）、tPSA≤10 ng/ml（P=0.013）、临床T分期为T2b期和T2c期（P=0.031）以及NCCN危险分级为中危（P=0.003）的患者中，BT组的bRFS显著低于RP组。

建立Cox回归模型以确定与bRFS相关的因素，结果见表2。对整个队列的单变量分析中，选择RP治疗（P=0.019）、年龄≤70岁（P＜0.001）、临床T分期≥T2b期（P＜0.001）、tPSA＞10且≤20 ng/ml（P=0.005）或＞20 ng/ml（P=0.026）、活检Gleason分级分组＞3（P=0.011）、NCCN危险分级为中高危（P＜0.001）的患者，BT组的bRFS显著优于RP组。而进一步对整个队列的多变量分析结果表明，只有年龄≤70岁（P=0.004）和临床T分期≥T2b期（P＜0.001）与bRFS显著降低相关。

讨论

RP、EBRT和BT是目前NCCN指南推荐的3种根治性治疗T1c～T3a期前列腺癌的方法[6]。3种治疗方法在OS和CSS方面无统计学差异[3-4]。前列腺癌治疗方案的选择很大程度上取决于各个医疗中心的条件、医生的偏好及患者的认知。由于基线特征（如年龄、合并症和癌症风险特征等）差异以及生化复发的定义不同引起方法学的偏差，因此很难在这些研究中比较两种治疗的肿瘤学结果[3，10-12]。随机对照试验是比较竞争性治疗方式的理想方法[13]。目前报道的BT和RP疗效的比较主要局限于回顾性研究[3，14]。通常而言，接受BT治疗的患者较RP患者年龄更大，合并症更多，这使其在临床研究中的随机试验不易开展[10，12]。

本研究回顾性分析了745例经我院治疗的T1c～T3a期前列腺癌患者的资料。两组间的cRFS、OS、CSS均无显著差异，与国内外研究结果一致[4，15-17]。Goy等[18]对美国多个中心接受RP、EBRT及BT治疗的1 503例中危前列腺癌患者进行回顾性分析，各组间cRFS和CSS无显著差异，而10年bRFS分别为BT组80.2%、EBRT 组57.0%、RP组57.1%（P=0.0003），即BT组的bRFS优于RP组。本研究中BT组和RP组5年的bRFS分别为84.6%和79.1%，log-rank检验结果显示RP组的bRFS低于BT组。就RP组和BT组的比较而言，本研究结果与Goy等[18]的研究结果比较接近，但在入选标准上有所差别，Goy等的入选病例均为中危前列腺癌，而本研究包括了低危到高危所有病例，且接受BT治疗的患者接受ADT联合治疗的比例更高。既往的研究结果已经表明ADT并不是一个独立的预测因素[12，19]。

本研究结果提示在Gleason分级分组为2和3、前列腺体积≤35 ml、tPSA≤10 ng/ml、临床分期为T2b～T2c期以及NCCN危险分级为中危的前列腺癌患者中，BT组的生化复发风险显著低于RP组。Taussky等[20]报道了中低危前列腺癌患者选择RP和BT治疗4年后的随访结果没有显著差异。然而，Ferreira等[21]报道早期前列腺癌患者接受BT的5年bRFS明显高于接受RP者。此外，Ciezki等[15]报道高危前列腺癌患者采用BT和EBRT的bRFS较RP显著延长。需要指出的是，这些研究明显是异质性的，因为不同中心采用的BT技术不同，比较RP和BT结果时使用的方法也不同[22]。

根据文献报道，影响前列腺癌预后的因素有很多，如患者的年龄、一般情况、肿瘤分期、肿瘤分级、tPSA、骨扫描情况等[23-24]。Taussky等[20]报道年龄越小、活检阳性占比越高、诊断时PSA越高，则生化复发的风险越高。本研究在整个队列的单变量分析中，年龄≤70岁、临床分期≥T2b期、tPSA＞10 ng/ml、Gleason分级分组≥4和NCCN危险分级为中高危的患者生化复发的风险更高。这与既往的研究报道一致[20，25]。对整个队列的多变量分析中，只有年龄≤70岁和临床分期≥T2b期与生化复发风险显著增加相关，是重要的独立预后因素。

由于本研究的目的是评价两种治疗方式的疗效，因此没有统计并发症的发生率。我们既往的研究[26]报道了354例接受BT治疗的患者91个月的随访结果，80.5%的患者存在不同程度的下尿路刺激症状，尿潴留发生率为6.8%，远期尿道狭窄发生率为1.7%，无尿失禁发生。Buron等[27]报道，RP后勃起功能障碍和尿失禁更为明显，而BT后尿频、尿急和排尿疼痛更为频繁。

本研究的局限性：①两组的基线特征不完全一致，这也是回顾性研究的局限性，因为患者并非随机入组，而随机对照试验是比较竞争性治疗方式的最理想方法。②对于RP和BT，生化复发的定义不同，一定程度上影响其可比性，本研究采用的虽然是国际上常用标准和比较方法[17-18，28]，然而对最终的结果仍可能造成一定的偏倚。③前列腺癌的自然病程较长，而本研究随访时间相对较短，患者死亡人数较少，难以得出更能体现疗效的OS和CSS等指标的统计学差异，只能以bRFS作为参考。

综上所述，根据本研究结果，BT和RP治疗前列腺癌可产生等效的cRFS、CSS和OS，但BT组的bRFS优于RP组。年龄≤70岁和临床T分期≥T2b期提示前列腺癌预后更差。本研究结果有待于多中心、更长时间的随访来验证。

参考文献（略）

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